Réactions de couplage aérobie C(sp2)–nucléophile médiées par le nickel pour la diversification en phase finale des électrophiles aryles

Dans le domaine de la chimie médicinale, la diversification des structures moléculaires est une étape clé pour la découverte de nouveaux médicaments. Cependant, les méthodes catalytiques existantes sont souvent confrontées à des défis lorsqu’elles traitent des molécules médicamenteuses complexes, car ces molécules sont généralement plus complexes que les substrats simples. En particulier, la formation de liaisons carbone-hétéroatome (C–X) est un outil essentiel pour la fonctionnalisation tardive des molécules médicamenteuses, mais les méthodes catalytiques traditionnelles présentent des limitations en termes de portée de réaction et de compatibilité des substrats. Par conséquent, le développement d’une stratégie universelle et largement applicable pour la formation de liaisons C–X dans des molécules médicamenteuses complexes revêt une importance majeure.

Ces dernières années, les réactions catalysées par le nickel ont attiré l’attention en raison de leur faible coût et de leur activité redox unique. Contrairement au palladium, le nickel peut générer des intermédiaires de nickel à haute valence (tels que Ni(III)) via des événements redox à un électron, permettant ainsi la formation de liaisons C–X. Cependant, les réactions catalysées par le nickel existantes sont généralement limitées aux halogénures d’aryle ou d’hétéroaryle activés, et les types de nucléophiles sont restreints. Pour résoudre ces problèmes, cette étude propose une nouvelle stratégie basée sur des complexes d’addition oxydante médiés par le nickel, permettant la formation de liaisons C–X via des conditions d’oxydation simples à l’air.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Dipankar Das, Long P. Dinh, Ryan E. Smith, Dipannita Kalyani et Christo S. Sevov, les auteurs étant respectivement affiliés à The Ohio State University et Merck & Co. Inc. L’article a été publié en avril 2025 dans la revue Nature Synthesis, avec le DOI 10.1038/s44160-024-00721-3.

Processus et résultats de la recherche

1. Synthèse des complexes de nickel et réactions de couplage oxydant

L’étude a d’abord synthétisé des complexes d’addition oxydante (OACs) à base de nickel via des conditions de réduction électrochimique. Ces complexes sont générés par réaction d’addition oxydante entre un précurseur de nickel peu coûteux et des halogénures d’aryle ou d’hétéroaryle. Les expériences ont montré que les réactions de couplage oxydant de ces complexes avec des nucléophiles sous conditions électrochimiques étaient limitées, avec seulement des produits thioéther (2d) obtenus en rendement élevé avec des nucléophiles thiols. D’autres nucléophiles (tels que l’eau, le pentanol et l’aniline) ont principalement généré des produits biaryles ou de déméthallation.

2. Exploration du mécanisme de couplage oxydant

À l’aide d’études de voltampérométrie cyclique (CV), les auteurs ont proposé deux mécanismes réactionnels possibles : le chemin préférentiel du nucléophile (nucleophile-first pathway) et le chemin préférentiel de l’oxydation (oxidation-first pathway). L’étude a révélé que les complexes de nickel avec des ligands tridentés (comme 1) privilégient le chemin préférentiel de l’oxydation, c’est-à-dire qu’ils sont d’abord oxydés pour générer un intermédiaire Ni(III) instable, qui se coordonne ensuite avec le nucléophile avant de subir une élimination réductrice. Ce mécanisme explique pourquoi seuls les nucléophiles hautement réactifs (comme les thiols) peuvent participer efficacement à la réaction.

3. Formation de liaisons C–X sous conditions d’oxydation à l’air

Pour surmonter les limitations de l’oxydation électrochimique, les auteurs ont développé une méthode simple d’oxydation à l’air. L’étude a montré que l’exposition des complexes de nickel à l’air génère un intermédiaire Ni(III) à haute valence (peroxo), qui peut subir des réactions de substitution avec divers nucléophiles (tels que l’azote, l’oxygène, le soufre, le carbone, le phosphore et les halogénures) pour former des liaisons C–X. Grâce à la spectroscopie de résonance paramagnétique électronique (EPR), les auteurs ont confirmé l’existence de cet intermédiaire et ont approfondi l’étude de sa réactivité avec différents nucléophiles.

4. Optimisation des conditions de réaction et extension des substrats

Après avoir optimisé les conditions de réaction, les auteurs ont appliqué cette méthode à une série de substrats présentant une complexité médicamenteuse, y compris des chlorures d’aryle, des halogénures d’hétéroaryle et des petits peptides. Grâce à une procédure en deux étapes en un pot, ils ont réussi à réaliser diverses réactions de formation de liaisons C–X, telles que l’hydroxylation, la thioétherification et l’amination, démontrant ainsi le potentiel d’application large de cette méthode dans la diversification tardive des molécules médicamenteuses.

5. Validation par expérimentation à haut débit

Pour valider davantage l’universalité de cette méthode, les auteurs ont mené des expériences à haut débit (HTE), testant les réactions entre divers halogénures d’aryle de type médicament et des nucléophiles à l’échelle de 5 µmol. Les résultats ont montré que cette méthode présentait un taux de réussite élevé dans des réactions telles que la cyanuration, la thioétherification et la phosphorylation, confirmant ainsi son utilité en chimie médicinale.

Conclusion et signification de l’étude

Cette étude a développé une stratégie universelle basée sur des complexes d’addition oxydante médiés par le nickel, permettant la formation de liaisons C–X via des conditions d’oxydation simples à l’air. Cette méthode est non seulement applicable aux halogénures d’aryle traditionnels, mais peut également traiter des substrats présentant une complexité médicamenteuse, offrant ainsi un nouvel outil pour la diversification tardive des molécules médicamenteuses. De plus, cette étude a révélé les mécanismes uniques des complexes de nickel dans les réactions de couplage oxydant, fournissant des références importantes pour la conception future de catalyseurs.

Points forts de l’étude

1. Large portée d’application : Cette méthode est applicable à divers nucléophiles et substrats complexes, dépassant les limitations des réactions catalysées par le nickel traditionnelles.
2. Conditions de réaction simples : La formation de liaisons C–X via l’oxydation à l’air évite les conditions électrochimiques ou photochimiques complexes.
3. Étude approfondie des mécanismes : Grâce à des techniques telles que la CV et l’EPR, les mécanismes détaillés des complexes de nickel dans les réactions de couplage oxydant ont été élucidés.
4. Validation à haut débit : Les expériences HTE ont démontré l’utilité et l’universalité de cette méthode en chimie médicinale.

Autres informations utiles

Cette étude a également mis en lumière l’application de cette méthode dans la modification des peptides, en particulier la construction rapide de macropeptides via la formation de liaisons C–S, offrant ainsi de nouvelles perspectives pour le développement de médicaments macropeptidiques. De plus, les auteurs ont fourni des procédures expérimentales détaillées et des analyses de données, facilitant la reproduction et l’extension de cette méthode par d’autres chercheurs.