La faible glycolyse neuronale soutient la cognition et la forme de l'organisme

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Faible glycolyse Capacité cognitive Forme de l'organisme Bioénergétique Stress mitochondrial Réduction du NAD+

Ce document vise à explorer l’importance physiologique de la glycolyse dans le métabolisme des neurones. Pendant longtemps, bien que l’activité neuronale dépende principalement de l’énergie fournie par le glucose, les neurones ont un faible métabolisme du glucose, principalement via la glycolyse et non par d’autres voies métaboliques. Ce phénomène peut être attribué à la dégradation continue de l’enzyme clé favorisant la glycolyse, la 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 3 (PFKFB3). L’importance physiologique du faible niveau de PFKFB3 dans les neurones adultes reste à élucider ; cependant, comprendre l’importance de ce “faible glycolyse” pour la fonction cérébrale est crucial.

Sources de la recherche

L’article a été réalisé par Daniel Jimenez-Blasco et son équipe de recherche, affiliés à plusieurs institutions dont l’Université de Salamanque en Espagne et l’Université de Surrès en Belgique. Il a été publié dans la revue Nature Metabolism, avec le DOI https://doi.org/10.1038/s42255-024-01049-0.

Processus de recherche

Pour élucider l’importance physiologique du faible niveau de glycolyse dans les neurones, l’équipe a exprimé PFKFB3 dans les neurones de souris par génie génétique, les transformant en cellules à glycolyse active. Le processus de recherche comprenait les étapes suivantes :

1. Construction des modèles de souris

L’équipe a d’abord croisé des souris avec une délétion conditionnelle du gène Cdh1 avec des souris exprimant la recombinase Cre sous le contrôle du promoteur spécifique aux neurones Camk2a (également appelé CamkIIα), générant un modèle de souris avec la stabilisation de la protéine PFKFB3 dans les neurones, appelé CamkIIα-Cdh1−/−. Ensuite, ils ont conçu une souris transgénique avec PFKFB3 insérée au locus Rosa26 par recombinaison homologue (PFKFB3lox/+), et l’ont croisée avec la souris CamkIIα-Cre pour générer la souris CamkIIα-PFKFB3.

2. Validation de l’expression neurone-spécifique de PFKFB3

Par Western Blot et immunohistochimie, l’équipe a confirmé l’expression de PFKFB3 dans différentes régions du cerveau de la souris CamkIIα-PFKFB3, notamment le cortex, l’hippocampe et l’hypothalamus.

3. Mesure des flux glycolytiques et de la voie des pentoses phosphates

En utilisant la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire et la spectrométrie de masse, l’équipe a mesuré les flux glycolytiques et de la voie des pentoses phosphates (PPP) dans le cerveau des souris, montrant que l’expression de PFKFB3 augmentait considérablement le flux glycolytique mais diminuait le flux de la PPP.

4. Stress oxydatif mitochondrial et métabolisme énergétique

L’étude a également évalué les niveaux d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) mitochondriaux en utilisant des sondes comme Amplex Red et MitoSOX, révélant que l’expression de PFKFB3 induisait un stress oxydatif mitochondrial. En mesurant la consommation d’oxygène (OCR) avec le Seahorse, ils ont découvert que le stress oxydatif induit par PFKFB3 entraînait l’inactivation du complexe I et des perturbations du métabolisme énergétique.

5. Autophagie et fonction cognitive

Les expériences ont montré que l’activation de la glycolyse et la diminution du NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide) inhibaient l’autophagie médiée par la sirtuine, conduisant à un déclin de la fonction cognitive et un syndrome métabolique chez les souris exprimant PFKFB3. La restauration des niveaux de NAD+ par un précurseur (NMN) a permis de corriger ces changements.

Résultats principaux

  1. Impact sur les flux glycolytiques et de la PPP : Dans le cerveau des souris exprimant PFKFB3, le flux glycolytique augmentait tandis que le flux de la PPP diminuait, entraînant une baisse des niveaux de glutathion réduit (GSH).
  2. Stress mitochondrial et dysfonctionnement : L’expression de PFKFB3 provoquait l’inactivation du complexe I mitochondrial et un stress oxydatif, conduisant à une dysfonction mitochondriale.
  3. Changements de la voie autophagique : La diminution des niveaux de NAD+ affectait l’autophagie dépendante de la sirtuine, entraînant un déclin des fonctions cognitives chez les souris exprimant PFKFB3.

Conclusion et importance

L’étude montre que le faible niveau de glycolyse dans les neurones adultes est nécessaire pour maintenir des fonctions plus élevées de l’organisme. Une surexpression de PFKFB3 dans les neurones induit un stress oxydatif mitochondrial et une dysfonction, altérant les fonctions cognitives et le métabolisme des neurones. Ces découvertes fournissent de nouvelles perspectives pour comprendre les changements de la glycolyse neuronale et les voies thérapeutiques potentielles dans les maladies comme la maladie d’Alzheimer.

Points forts de la recherche

  1. Révèle le phénomène du faible niveau de glycolyse dans les neurones et son importance physiologique, fournissant des informations cruciales sur les fonctions cérébrales de base à l’état sain et pathologique.
  2. Utilise de multiples méthodes avancées telles que l’analyse par spectrométrie de masse, la spectroscopie RMN et la technologie Seahorse pour analyser de manière approfondie l’impact de la glycolyse sur la fonction neuronale et la santé mitochondriale.
  3. Identifie de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, notamment la stabilisation des niveaux de PFKFB3 et de NAD+ dans les neurones, qui pourraient constituer des stratégies thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.

Cette étude améliore considérablement notre compréhension des voies métaboliques neuronales et de leur impact sur les maladies du système nerveux, offrant une importance scientifique et clinique significative.