Signature peptidique de l'amyloïde-β associée à l'angiopathie amyloïde cérébrale dans la maladie d'Alzheimer familiale avec duplication APP et trisomie 21

Présentation du Contexte

La maladie d’Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD) est une maladie neurodégénérative liée à l’âge, caractérisée par la mort des neurones dans le cerveau. Ses principales caractéristiques pathologiques incluent les plaques amyloïdes β extracellulaires et les enchevêtrements neurofibrillaires (Neurofibrillary tangles, NFTs) intracellulaires. Les plaques amyloïdes β sont principalement composées de peptides β-amyloïdes agrégés (Amyloid beta peptides, Aβ). De plus, les peptides Aβ peuvent également se déposer dans la paroi des vaisseaux cérébraux, provoquant une angiopathie cérébrale amyloïde (Cerebral amyloid angiopathy, CAA). Les recherches ont montré que bien que les plaques Aβ soient courantes dans le cerveau des patients atteints d’AD, le degré de CAA varie entre les patients. Les auteurs de cet article ont principalement étudié deux groupes de patients rares et peu étudiés, à savoir ceux porteurs d’une duplication du gène APP (APPdup) et ceux atteints du syndrome de Down (Down syndrome, DS). Par rapport aux patients atteints d’AD sporadique (Sporadic AD, SAD), ces patients présentent des niveaux plus élevés de dépôts Aβ associés à la CAA. Cet article vise à comparer les caractéristiques pathologiques du cerveau Aβ et Tau entre différents groupes de patients atteints d’AD, en particulier en analysant la distribution spatiale des séquences de peptides Aβ par spectrométrie de masse (Mass Spectrometry, MS) et techniques d’imagerie MS.

Source de l’Article

Cet article a été rédigé conjointement par Amal Kasri, Elena Camporesi, Eleni Gkanatsiou, et d’autres auteurs affiliés à des institutions telles que l’Hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris, le Institute of Psychiatry Kings College London Brain Bank (UK), le Cambridge Brain Bank (UK), et le Queen Square Brain Bank (UK). L’article a été soumis en février 2024, révisé et accepté en juin, et publié dans la revue “Acta Neuropathologica”.

Processus de Recherche

Sujets de l’Étude

L’étude a utilisé 51 échantillons de cerveau provenant de plusieurs banques de cerveaux européennes. Ces échantillons comprenaient 15 cas de contrôle sans symptômes cliniques d’AD (CTRL), 11 cas de SAD, 6 cas de patients porteurs de mutations APP (APP mutations), 7 cas de patients avec duplication du gène APP (APPdup), 4 cas de patients atteints du syndrome de Down ne présentant pas de symptômes typiques d’AD (DS) et 8 cas de syndrome de Down avec AD (DS-AD).

Méthodes Expérimentales

1. Traitement des Tissus et Analyse Immunohistochimique

   • Des échantillons cérébraux normaux fixés et inclus dans la paraffine ont été utilisés pour l’analyse immunohistochimique. Des anticorps spécifiques tels que l’anticorps anti-Aβ (anticorps anti-6F/3D) et l’anticorps anti-Tau (anticorps anti-PS202/T205Tau) ont été utilisés pour la coloration, combinant des procédures automatisées et manuelles.

2. Analyse par Spectrométrie de Masse

   • Des échantillons de tissu cérébral congelé provenant du même groupe de cerveaux ont été soumis à une extraction et une immunoprécipitation des protéines, puis analysés par spectrométrie de masse (MS) et techniques d’imagerie MS pour détecter et quantifier les peptides Aβ. Les analyses ont été divisées en deux catégories, la partie soluble dans l’eau (TBS) et la partie insoluble dans l’eau (FA).

3. Analyses Statistiques

   • Diverses méthodes d’analyse statistique telles que l’analyse de variance à un facteur (ANOVA), le test de Tukey pour comparaisons multiples, le test non paramétrique de Kruskal-Wallis et l’analyse de corrélation de Spearman ont été utilisées pour analyser les données expérimentales.

Résultats de l’Étude

1. Distribution des Dépôts Aβ

   • Dans l’analyse effectuée dans la région du cortex préfrontal, des dépôts Aβ considérables ont été observés dans les vaisseaux des patients APPdup et DS-AD, tandis que chez les patients SAD et DS, les dépôts Aβ étaient principalement présents dans le parenchyme cérébral. Notamment, les patients APPdup présentaient également des niveaux élevés de dépôts Aβ dans les capillaires.

2. Caractéristiques Pathologiques de Tau

   • L’analyse des protéines Tau a montré des dépôts significatifs de Tau dans tous les échantillons liés à l’AD, tandis que les dépôts de Tau étaient plus rares dans le groupe DS. Les patients DS-AD et porteurs de mutations APP présentaient des niveaux élevés de dépôts de protéines Tau, comprenant des enchevêtrements neurofibrillaires et des plexus gliaux.

3. Résultats de la Spectrométrie de Masse

   • L’analyse par spectrométrie de masse MALDI a montré que les groupes APPdup et DS-AD présentaient des niveaux élevés de Aβ1-37, Aβ1-38, Aβ1-39 et Aβ1-40 dans le cortex et l’hippocampe, tandis que chez les patients SAD, les peptides détectés étaient principalement Aβ1-42. L’analyse quantitative ultérieure par LC-MS a confirmé l’augmentation significative de ces peptides chez les patients APPdup et DS-AD, identifiant également ces peptides comme étant associés à la CAA.

Conclusion de l’Étude

L’étude suggère que la surexpression de Aβ induite par la duplication du gène APP est un facteur génétique puissant déclenchant la CAA. Le mode de peptides Aβ spécifique observé dans les échantillons APPdup suggère que ces peptides peuvent se déposer sélectivement dans la paroi vasculaire. De plus, l’étude a révélé que les patients DS peuvent posséder certains mécanismes de protection empêchant la déposition des peptides Aβ dans les vaisseaux, réduisant ainsi les complications associées à la CAA.

Points Forts de l’Étude

1. Identification des Modes de Peptides Aβ Spécifiques

   • Grâce à la technologie de spectrométrie de masse, l’étude a décrit en détail pour la première fois les modes spécifiques de déposition des peptides Aβ dans le cerveau des patients APPdup, incluant Aβ1-37, Aβ1-38, Aβ1-39 et Aβ1-40.

2. Mécanismes de Protection chez les Patients DS

   • L’étude propose que les patients atteints de syndrome de Down pourraient posséder certains mécanismes de protection empêchant la déposition des peptides Aβ dans la paroi des vaisseaux, diminuant ainsi les complications liées à la CAA.

3. Méthodes Combinées d’Analyse Pathologique et de Spectrométrie

   • En combinant les techniques d’immunohistochimie et d’imagerie par spectrométrie de masse, l’étude a obtenu des données plus détaillées et précises sur la distribution des peptides Aβ, approfondissant la compréhension de la relation entre la CAA et l’AD.

Signification de l’Étude

Cette étude, par des expériences détaillées et des analyses de données minutieuses, a révélé les mécanismes pathologiques de l’AD et de la CAA dans un contexte génétique, ainsi que les caractéristiques de distribution des peptides Aβ, fournissant de nouvelles directions et des biomarqueurs potentiels pour les recherches futures sur le diagnostic et le traitement de l’AD et de la CAA. De plus, le mécanisme de protection évoqué chez les patients DS offre aussi une nouvelle perspective pour les stratégies thérapeutiques dans le domaine de l’AD, suggérant d’inclure les patients DS dans les essais cliniques de l’immunothérapie anti-Aβ.

Conclusion

Cette recherche, grâce à une variété de méthodes expérimentales innovantes et détaillées, a mis en lumière les différences et les régularités dans les dépôts de Aβ chez les patients atteints d’AD et de CAA, ainsi que les mécanismes de formation de ces dépôts dans différents contextes génétiques. Ces découvertes fournissent une base scientifique précieuse pour les futures recherches et traitements visant l’AD et la CAA.

L’étude explore non seulement en profondeur les mécanismes pathologiques de l’AD et de la CAA, mais cherche également à identifier des biomarqueurs potentiels et des stratégies thérapeutiques futures. Ces recherches continueront à améliorer notre compréhension des causes des maladies neurodégénératives et pourraient favoriser le développement de diagnostics et de traitements plus efficaces.