Aperçu du rôle de la voie RhoA/ROCK/NF-κB dans la polarisation des cellules microgliales après un accident vasculaire cérébral ischémique

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Ces dernières années, l’accident vasculaire cérébral ischémique est devenu l’une des principales causes de décès et d’invalidité dans le monde. Cependant, il manque encore des traitements efficaces pour l’AVC ischémique. Des études ont montré que les cellules microgliales, en tant que macrophages résidents du système nerveux central (SNC), sont activées et polarisées en phénotypes pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires dans diverses lésions cérébrales, y compris l’AVC ischémique. Les cellules microgliales pro-inflammatoires produisent divers médiateurs immunomodulateurs étroitement liés aux lésions cérébrales secondaires après un AVC ischémique ; au contraire, les cellules microgliales anti-inflammatoires contribuent à la récupération après un AVC. Par conséquent, la régulation de l’activation et de la fonction des cellules microgliales est essentielle pour explorer de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients atteints d’AVC ischémique. Les voies RhoA/ROCK et NF-κB agissent comme des régulateurs clés dans le processus d’activation et de polarisation des cellules microgliales, et l’inhibition de ces régulateurs peut favoriser la polarisation des cellules microgliales vers un phénotype anti-inflammatoire.

Présentation des auteurs et de la source

Cet article a été rédigé conjointement par Weizhuo Lu, Yilin Wang et Jiyue Wen, trois experts en pharmacologie de l’Université médicale d’Anhui. L’article a été publié dans le “Journal of Neuroimmune Pharmacology” en 2024.

Contexte et motivation de la recherche

Les principaux mécanismes pathologiques de l’AVC ischémique comprennent la privation d’oxygène et de glucose des neurones, la neuroinflammation, la rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et les lésions cérébrales. En tant que cellules immunitaires résidentes du SNC, les cellules microgliales présentent une réponse inflammatoire prononcée pendant le processus de l’AVC. Des études ont montré que l’activation et la polarisation des cellules microgliales jouent un rôle important dans le processus pathologique de l’AVC, la présence de cellules microgliales pro-inflammatoires aggravant la neuroinflammation et les lésions cérébrales, tandis que les cellules microgliales anti-inflammatoires contribuent à atténuer l’inflammation et à promouvoir la réparation neuronale. Par conséquent, la compréhension des mécanismes de polarisation des cellules microgliales est importante pour le développement de nouvelles thérapies pour l’AVC.

Contenu de la recherche et flux de travail

Cet article passe en revue le rôle de la voie de signalisation RhoA/ROCK/NF-κB dans l’activation et la polarisation des cellules microgliales après un AVC ischémique, ainsi que les progrès de la recherche sur les modulateurs pharmacologiques associés.

Polarisation des cellules microgliales

Dans la phase aiguë de l’AVC ischémique, les cellules microgliales réagissent rapidement au stress ischémique et aux lésions neuronales, présentant des changements morphologiques et fonctionnels. Les cellules microgliales sont généralement classées en deux phénotypes : pro-inflammatoire (neurotoxique) et anti-inflammatoire (neuroprotecteur). Les cellules microgliales pro-inflammatoires aggravent les lésions cérébrales en libérant des cytokines pro-inflammatoires (telles que IL-1β, IL-6 et TNF-α), tandis que les cellules microgliales anti-inflammatoires favorisent la réparation neuronale en libérant des facteurs anti-inflammatoires (tels que IL-10 et TGF-β).

Voie RhoA/ROCK

RhoA est un membre de la famille des petites GTPases Rho, et ROCK est son principal effecteur en aval. La voie RhoA/ROCK joue un rôle important dans la contraction cellulaire, la migration ainsi que la prolifération et la régénération neuronales. Des études ont montré que l’activation de la voie RhoA/ROCK est étroitement liée à la neuroinflammation et à la rupture de la barrière hémato-encéphalique dans l’AVC. Dans les cellules microgliales, la voie RhoA/ROCK régule leur processus de migration et de polarisation.

Voie NF-κB

NF-κB est une famille de facteurs de transcription inductibles impliqués dans la libération de médiateurs inflammatoires et la régulation de l’expression génique. Après une lésion due à un AVC, NF-κB est activé et transloqué du cytoplasme vers le noyau, favorisant la libération de cytokines pro-inflammatoires. Les deux principales voies de signalisation de NF-κB sont la voie classique et la voie non classique. La voie classique est principalement médiée par l’hétérodimère p50/p65, qui est lié à IκB inhibant son activité, puis activé par la phosphorylation du complexe IκB kinase (IKK) sous stimulation de facteurs pro-inflammatoires. La voie non classique est principalement activée par la kinase inductrice de NF-κB (NIK), favorisant la translocation nucléaire du dimère RelB/p52.

Relation entre les voies RhoA/ROCK et NF-κB

Les voies RhoA/ROCK et NF-κB sont étroitement liées dans la régulation du processus de polarisation des cellules microgliales. L’activation de la voie RhoA/ROCK peut promouvoir l’activation de NF-κB, renforçant la polarisation des cellules microgliales pro-inflammatoires et la réponse inflammatoire. En inhibant la voie RhoA/ROCK, l’activation de NF-κB peut être bloquée, réduisant la polarisation des cellules microgliales pro-inflammatoires et atténuant ainsi les lésions cérébrales.

Modulateurs pharmacologiques

Des études ont montré que de nombreux médicaments peuvent avoir des effets anti-AVC en modulant la polarisation des cellules microgliales et la neuroinflammation. Par exemple, le Fingolimod et la Rosiglitazone inhibent la voie NF-κB, régulant la polarisation des cellules microgliales vers un phénotype anti-inflammatoire. De plus, des médicaments traditionnels chinois comme le Parthénolide et l’Hespéridine ont également montré des effets modulateurs sur la polarisation des cellules microgliales et l’atténuation de la neuroinflammation.

Conclusion

En résumé, cet article passe systématiquement en revue le rôle important de la voie RhoA/ROCK/NF-κB dans la polarisation des cellules microgliales après un AVC ischémique, révélant la relation entre RhoA/ROCK et NF-κB dans la régulation du phénotype des cellules microgliales. Ces découvertes sont importantes pour le développement de nouvelles cibles thérapeutiques pour l’AVC ischémique. En régulant ces voies de signalisation clés, il est possible de contrôler la polarisation des cellules microgliales, réduisant ainsi la neuroinflammation post-AVC et favorisant la réparation des lésions cérébrales.

Signification et perspectives

L’article souligne également que, bien que de nombreux médicaments aient montré un potentiel pour moduler la polarisation des cellules microgliales dans les études expérimentales, les études cliniques sont encore insuffisantes. À l’avenir, il sera nécessaire d’explorer davantage l’efficacité et la sécurité de ces médicaments dans les applications cliniques, fournissant de nouvelles idées et stratégies pour le traitement de l’AVC ischémique. Une étude approfondie de la voie RhoA/ROCK/NF-κB et de ses modulateurs promet d’apporter des méthodes de traitement plus efficaces pour les patients atteints d’AVC ischémique.