L’impact de l’exposition à des niveaux élevés de phénylalanine sur la structure cérébrale chez les adultes atteints de phénylcétonurie

Introduction

La phénylcétonurie (PKU) est une maladie métabolique héréditaire rare caractérisée par un déficit en phénylalanine hydroxylase, conduisant à des concentrations élevées de phénylalanine (Phe) dans le sang et le cerveau. Si les niveaux de Phe ne sont pas strictement contrôlés durant l’enfance et l’adolescence, cela peut entraîner des troubles intellectuels sévères. Bien que le diagnostic et le traitement précoces puissent éviter en partie ces conséquences, des études montrent que même les patients traités précocement présentent des altérations subtiles des fonctions cognitives et des anomalies de la structure cérébrale, en particulier au niveau de la substance blanche. Cependant, l’impact de l’exposition à des niveaux élevés de Phe sur la structure cérébrale des adultes atteints de PKU nécessite encore des recherches supplémentaires.

Origine de l’étude

Cette étude a été réalisée conjointement par plusieurs départements de l’Hôpital universitaire de Berne et de l’Université de Berne (Inselspital, Bern University Hospital and University of Bern), notamment les départements de diabétologie, d’endocrinologie, de médecine nutritionnelle et métabolique, le Centre de support pour la neuroimagerie avancée (SCAN), ainsi que l’Institut suisse de médecine translationnelle et entrepreneuse (Swiss Institute for Translational and Entrepreneurial Medicine, Translational Imaging Center). Cette étude a été publiée dans la revue Brain de l’Oxford University Press.

Méthodologie de l’étude

L’étude a utilisé un essai croisé en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo pour évaluer l’impact de quatre semaines d’exposition à des niveaux élevés de Phe sur la structure cérébrale d’adultes atteints de PKU précocement traités, et pour explorer les relations entre ces changements structurels, la performance cognitive et les paramètres métaboliques. Le déroulement spécifique de l’étude est le suivant :

1. Sélection des participants : Sélection de 28 patients PKU classiques, âgés de 19 à 48 ans, traités précocement et répondant à certains critères d’exclusion, tels que l’absence d’un régime riche en Phe dans les six mois précédents, et ne présentant pas d’autres maladies ou usage de médicaments pouvant influencer les résultats de l’étude.

2. Randomisation et intervention : Les sujets ont été répartis aléatoirement en deux groupes ; un groupe a d’abord reçu une intervention à haute Phe (1500-3000mg de Phe par jour), suivie d’un placebo, et l’autre groupe dans l’ordre inverse. Chaque période d’intervention a duré quatre semaines, avec une période de sevrage de quatre semaines entre les deux.

3. Collecte des données : À quatre moments différents (avant l’intervention et après quatre semaines d’intervention), des images IRM pondérées T1 ont été recueillies, et analysées à l’aide d’outils de deep learning (DL+Direct) pour l’analyse structurelle. En parallèle, les niveaux de Phe dans le cerveau ont été mesurés par spectroscopie 1H, et des prélèvements sanguins ont été effectués pour évaluer les concentrations de Phe, tyrosine et tryptophane, ainsi que la performance cognitive sur des tests d’attention et de fonctions exécutives.

Résultats de l’étude

Les résultats clés de l’étude sont les suivants :

1. Augmentation des niveaux de Phe : Après la période d’intervention à haute Phe, les niveaux de Phe dans le sang ont significativement augmenté (de 873 µmol/l avant l’intervention à 1441 µmol/l).

2. Changements structurels du cerveau : Comparée à la période placebo, la période à haute Phe a conduit à une réduction significative de l’épaisseur corticale dans 17 zones parmi 60 régions du cerveau (comme le lobe frontal droit et le gyrus lingual gauche). Simultanément, le volume de la substance blanche cérébrale et des ventricules cérébraux a significativement augmenté de chaque côté du cerveau.

3. Impact sur la performance cognitive : Bien que la plupart des corrélations entre les modifications de l’épaisseur corticale et la fonction cognitive n’aient pas atteint la signification après correction FDR stricte, une tendance globale montre que la diminution de l’épaisseur corticale est associée à une détérioration de la fonction cognitive.

4. Relation entre les paramètres métaboliques et la structure cérébrale : Les niveaux de Phe dans le sang et le cerveau étaient significativement associés à l’augmentation du volume de la substance blanche (rs=0.43-0.51, p≤0.036). De plus, la réduction de l’épaisseur corticale était également liée à l’élévation des niveaux de Phe.

Conclusion et signification

Cette étude fournit des preuves importantes que quatre semaines d’exposition à des niveaux élevés de Phe peuvent entraîner une réduction de la matière grise corticale et une augmentation du volume de la substance blanche chez les adultes atteints de PKU. Cependant, ces changements structurels sont réversibles, revenant aux niveaux de base après la période de sevrage, ce qui suggère que ces altérations sont potentiellement réversibles lorsque les niveaux de Phe diminuent. Cette découverte souligne l’importance de contrôler les niveaux de Phe chez les patients atteints de PKU pour maintenir la santé cérébrale et fonction cognitive.

Points forts de l’étude

1. Originalité de la méthode : Première utilisation d’un essai croisé randomisé et contrôlé par placebo, combinant des techniques d’analyse avancées par IRM, pour valider scientifiquement l’impact à court terme de l’exposition à de hauts niveaux de Phe sur la structure cérébrale des adultes atteints de PKU.

2. Preuves de changements structurels : Bien que considérés comme temporaires, l’étude révèle des modifications significatives de la structure cérébrale dues à l’exposition à de hauts niveaux de Phe, notamment une réduction de la matière grise corticale et une augmentation du volume de la substance blanche.

3. Possibilité de résilience : La découverte de la réversibilité des changements structurels après la réduction des niveaux de Phe ouvre des perspectives pour le développement de nouvelles stratégies de traitement visant à protéger la santé cérébrale des patients atteints de PKU.

Directions futures de recherche

Les futures recherches devraient explorer plus en détail l’impact à long terme de l’exposition à des niveaux élevés de Phe sur la structure cérébrale et la fonction cognitive des patients atteints de PKU, en particulier pour ceux qui ne parviennent pas à contrôler efficacement leurs niveaux de Phe. De plus, les études d’intervention, comme celles portant sur la tétrahydrobioptérine (BH4), pourraient aider à comprendre les modifications structurelles du cerveau sous des niveaux très bas de Phe.