学術的背景

胎盤は妊娠中の健康と疾患において重要な役割を果たし、その発育と機能は妊娠の結果に直接影響を与えます。子宮-胎盤血管の早期発育は、胎盤機能の正常な発揮を確保するために重要であり、異常な血管発育は胎盤関連合併症（例：胎児発育遅延、子癇前症、早産）と密接に関連しています。子宮-胎盤血管の適切な発育を確保するために、母体の子宮血管は螺旋動脈の形成、拡張、漏斗化などの一連の適応変化を経験します。したがって、妊娠初期の子宮-胎盤血管の発育を監視するマーカーは、胎盤発育と関連合併症の病態生理学的メカニズムに関する独自の洞察を提供する可能性があります。

胎盤は、胎盤成長因子（PlGF）、可溶性fms様チロシンキナーゼ-1（sFlt-1）、可溶性エンドグリン（sEng）などの血管新生促進因子および抑制因子を産生し、これらは母体血管の妊娠適応に影響を与えます。PlGFは血管内皮成長因子受容体-1（VEGFR-1）に結合することで、子宮-胎盤および胎児-胎盤循環における血管拡張と血管新生を刺激します。sFlt-1はVEGFR-1の可溶性バリアントであり、循環中のPlGFに結合してその生物学的利用能を抑制し、その結果、血管新生促進機能を阻害します。sEngは、遊離のトランスフォーミング成長因子β（TGFβ）に結合して中和することで、抗血管新生作用を発揮します。これらの血管新生因子の循環レベルは血管発育と直接関連しており、特に妊娠中期および後期におけるその不均衡は子癇前症の発症メカニズムにおいて重要な役割を果たします。しかし、循環血管新生因子と妊娠初期の子宮-胎盤血管発育との関係はまだ完全には解明されていません。

研究の背景と目的

本研究は、母体血清中の血管新生因子（PlGF、sFlt-1、sEng）と妊娠初期の子宮-胎盤血管体積（UPVV）および血管骨格（UPVS）の発育との関係を調査することを目的としています。UPVVとUPVSは、3次元（3D）パワードップラー超音波、仮想現実（VR）、および骨格化アルゴリズムを用いて生成された新しいイメージングマーカーであり、それぞれ子宮-胎盤血管の体積および形態（分岐）の発育を反映します。研究では、高いPlGFレベル、低いsFlt-1およびsEngレベル、または低いsFlt-1/PlGFおよびsEng/PlGF比が、妊娠初期の子宮-胎盤血管発育の増加と関連しているかどうかを調査しました。

研究方法

本研究は、Rotterdam周産期コホートの一部である仮想胎盤研究サブコホートに基づいており、185名の継続妊娠女性を対象としています。妊娠7～11週の間に、3Dパワードップラー超音波を使用して胎盤画像を取得し、UPVVとUPVSを測定しました。UPVVは体積発育のパラメーターとしてcm³単位で血管量を報告し、UPVSは形態発育のパラメーターとして端点、分岐点、交差点、または血管点の数および総血管長を報告しました。妊娠11週時に、母体血清中の生物マーカー（PlGF、sFlt-1、sEng）を評価し、sFlt-1/PlGFおよびsEng/PlGF比を計算しました。多変量線形回帰分析を使用して、血清生物マーカーとUPVVおよびUPVSの発育軌跡との関連を推定しました。

研究結果

研究結果は、母体血清PlGFレベルがUPVVおよびUPVSの発育と正の相関を示すことを明らかにしました（UPVV: β = 0.39, 95% CI = 0.15;0.64；分岐点: β = 4.64, 95% CI = 0.04;9.25；交差点: β = 4.01, 95% CI = 0.65;7.37；総血管長: β = 13.33, 95% CI = 3.09;23.58、すべてp値 < 0.05）。sEng/PlGF比はUPVVおよびUPVSの発育と負の相関を示しました。sFlt-1、sEng、またはsFlt-1/PlGF比とUPVVおよびUPVSの発育との間には関連が観察されませんでした。

結論

研究は、妊娠初期の母体血清PlGF濃度の上昇が、UPVVおよびUPVSの測定によって反映される子宮-胎盤血管発育の増加と関連していると結論付けました。この発見は、胎盤関連合併症の早期予測に関する新しい洞察を提供し、PlGFが早期予測モデルにおいて重要な役割を果たすことを支持しています。一方、sFlt-1およびsEngは妊娠初期の子宮-胎盤血管発育に大きな影響を与えないため、胎盤関連合併症の早期検出における付加価値は限定的であると考えられます。

研究のハイライト

1. 新しいイメージングマーカー：本研究は初めてUPVVおよびUPVSを3Dパワードップラーイメージングマーカーとして使用し、妊娠初期の子宮-胎盤血管の体積および形態発育を監視しました。
2. PlGFの重要な役割：研究は、PlGFが妊娠初期の子宮-胎盤血管発育において重要な役割を果たすことを実証し、胎盤関連合併症の早期予測に関する新しいメカニズムを提供しました。
3. 臨床応用の可能性：UPVVおよびUPVSの測定は、早期血管発育の研究に新しいツールを提供し、胎盤関連合併症の病態生理学的メカニズムの理解を深め、アスピリンの予防的投与などの治療および予防策のメカニズムを理解するのに役立つ可能性があります。

研究の意義

本研究は、妊娠初期の子宮-胎盤血管発育の監視に新しいイメージングマーカーを提供し、PlGFがその中で重要な役割を果たすことを明らかにしました。これらの発見は、胎盤関連合併症の病態生理学的メカニズムを理解するだけでなく、早期予測と介入のための新しいアプローチを提供します。将来的には、UPVVおよびUPVSの測定が臨床研究において広く応用され、特に子癇前症などの胎盤関連合併症の早期予測と予防において重要な役割を果たすことが期待されます。

著者と所属機関

本研究は、Eline S. de Vos、A. H. Jan Danser、Anton H. J. Koning、Sten P. Willemsen、Lotte E. van der Meeren、Eric A. P. Steegers、Régine P. M. Steegers-Theunissen、およびAnnemarie G. M. G. J. Muldersによって共同で行われ、彼らはオランダのロッテルダムエラスムス大学医療センターの産婦人科、薬理学、病理学、生物統計学部門に所属しています。この研究は2024年8月14日に「Angiogenesis」誌にオンライン掲載されました。