APOE4纯合子代表阿尔茨海默病独特的基因型

2024-05-22 Wed
APOE4纯合子代表阿尔茨海默病独特的基因型引言阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是现代医学尚未攻克的神经退行性疾病之一，通常具有复杂的遗传学背景。在3个基因（APP、PSEN1和PSEN2）突变导致了早发性常染色体显性阿尔茨海默病（Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease, ADAD）的情况下，有数十个基因的变异与更常见的散发性（晚发性）AD的风险增加相关。其中，APOE是最突出的遗传风险因子。与散发型AD相比，APOE决定性的遗传型AD表现出更高的致病穿透性、临床症状发作年龄的可预测性，明显特征化的病理、临床与生物标志物的变化。
针对现已有的关于APOE4杂合子和纯合子在AD中的生物学影响的研究，该研究旨在通过基于来自美国国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）以及5个大型AD生物标志物队列中的数据，深入探究APOE4纯合子在临床、病理及生物标志物变化与AD关系中是否能构成一个独特的遗传性AD类型。
研究团队与发表时间该研究由Juan Fortea、Jordi Pegueroles等科学家们共同完成。他们分别来自Sant Pau Memory Unit、San Pau Biomedical Research Institute、Universitat de Barcelona、Wisconsin Alzheimer’s Disease Research Center等机构。论文发表于2024年5月的《Nature Medicine》期刊上。

研究流程研究包含两部分：病理学研究和临床研究，用以验证AD生物学在APOE4纯合子个体中的全面穿透性及其相较ADAD和唐氏综合征关联AD的预测性。
病理学研究在NACC数据集中分析了3297位大脑捐赠者的病理数据。使用了一个得到普遍接受的ADNC评分系统对其神经病理负担进行量化。进一步分析了该评分系统在APOE4纯合子和APOE3纯合子中的分布情况。同时还调查了不同年龄群体的AD生物标志物水平，并进行了基因剂量效应、症状预测、以及与ADAD及唐氏综合征相关AD基准模型的比较。
临床研究临床研究以10039位受试者为对象，来自阿尔茨海默病神经成像倡议（ADNI）、A4研究、ALFA研究、Wisconsin Register for Alzheimer Prevention（WRAP项目）和OASIS3项目。对不同APOE基因型的个体的AD风险、临床表现年龄及随之变化的生物标志物进行了进一步的研究。通过这些跨越整个AD谱系的多中心数据库，研究组建了一套多模态AD生物标志物的信息库，以揭示APOE4纯合子AD的临床及病理学特征。
研究结果病理学发现对于APOE4纯合子所表现的近乎完全的AD生物学穿透性，无论年龄大小，平均呈现中高度ADNC分数。
临床研究发现APOE4纯合子在体内标志物方面表现出更高的异常生物标志物水平。例如，在65岁时，大部分APOE4纯合子已经展现出明显的淀粉样蛋白水平异常。生物标志物随年龄的增加穿透性也逐渐增强，特别是到了80岁时达到88%的APOE生物标志物异常。
临床表现预测性基于生物标志物以及临床表现的变化，研究实现了对APOE4纯合子症状发作年龄的高度预测性，与ADAD患者和唐氏综合征相关AD患者相似，表现出与其他遗传决定性AD类别一致的年龄及时间表。
讨论与研究价值结论该研究提出了APOE4纯合子作为另一类遗传决定的AD型的明确证据，与ADAD和唐氏综合征相关AD类比，更进一步确定了它们之间的相似性。基于庞大的多中心数据，该团队解析了APOE4纯合子的显著生理特性。
遗传学重塑随着AD的基因排布及特征已经得到了重新定义，如APOE4纯合子，建议采用全新的遗传与疾病指标来进行区分，不应再将APOE4杂合子与纯合子合并分析。对于AD研究，需研究其在不同族裔中的生物学绥确定模型。