甲羟戊酸途径在乳腺癌原发肿瘤形成和肺转移中的作用
乳腺癌中甲羟戊酸途径的调控及其在肿瘤发生和肺转移中的作用
背景介绍
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一，其发生和转移机制复杂，涉及多种信号通路和代谢途径的异常调控。近年来，代谢重编程（metabolic reprogramming）被认为是癌症细胞适应其快速增殖和转移需求的重要机制之一。其中，甲羟戊酸途径（mevalonate pathway）在多种癌症中被发现显著上调，尤其是在乳腺癌中，该途径被认为在肿瘤发生和转移中发挥重要作用。然而，甲羟戊酸途径的具体调控机制及其在乳腺癌中的功能尚未完全阐明。
甲羟戊酸途径是细胞内胆固醇和异戊二烯类化合物（isoprenoids）生物合成的关键代谢途径。该途径的限速酶是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR），其活性受到多种信号通路的调控，包括PI3K-AKT-mTORC1通路和SREBF（sterol regulatory element-binding factor）转录因子家族。此外，Rho GTPases及其鸟苷酸交换因子（GEFs）也被认为在调控甲羟戊酸途径中发挥重要作用。然而，Vav家族GEFs（特别是Vav2和Vav3）在乳腺癌中如何调控甲羟戊酸途径，以及该途径在肿瘤发生和转移中的具体作用，仍有许多未解之谜。
论文来源
本论文由Javier Conde、Isabel Fernández-Pisonero、L. Francisco Lorenzo-Martín等研究人员共同完成，研究团队来自西班牙的多个研究机构，包括Centro de Investigación del Cáncer、Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer以及CIBERONC（Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer）。论文于2024年8月9日在线发表在《Molecular Oncology》期刊上，DOI为10.1002⁄1878-0261.13716。
研究流程与结果
1. Vav2和Vav3调控甲羟戊酸途径基因的表达
研究团队首先通过基因表达分析发现，Vav2和Vav3在乳腺癌细胞中调控甲羟戊酸途径中所有关键酶的表达。通过敲除Vav2和Vav3基因，研究人员发现甲羟戊酸途径相关基因的表达显著下调。进一步的实验表明，这种调控依赖于Rac1 GTPase的活性，并且与SREBF转录因子的激活密切相关。通过荧光素酶报告基因实验，研究人员证实了Vav2和Vav3通过Rac1-SREBF轴调控甲羟戊酸途径基因的表达。
2. HMGCS1和HMGCR在乳腺癌原发肿瘤形成中的作用
为了探究甲羟戊酸途径在乳腺癌中的具体功能，研究团队分别敲除了HMGCS1和HMGCR基因，并观察其对乳腺癌细胞的影响。结果显示，HMGCS1和HMGCR的敲除显著抑制了乳腺癌细胞在体内的肿瘤形成能力。尽管这些敲除细胞在体外培养中的增殖能力变化不大，但在小鼠模型中，HMGCS1和HMGCR敲除细胞形成的肿瘤体积显著减小，且肿瘤的血管生成（angiogenesis）和细胞存活率也显著降低。
3. HMGCR在乳腺癌肺转移中的作用
进一步的研究发现，HMGCR的敲除不仅影响原发肿瘤的形成，还显著抑制了乳腺癌细胞的肺转移能力。通过静脉注射实验，研究人员发现HMGCR敲除细胞在肺部的定植能力显著下降。进一步的实验表明，HMGCR敲除细胞在肺部的血管外渗（extravasation）和存活能力均受到显著影响。这些结果表明，HMGCR在乳腺癌细胞的肺转移过程中发挥了关键作用。
4. HMGCR调控的基因表达程序
为了揭示HMGCR在乳腺癌中的具体作用机制，研究团队通过全基因组表达分析，鉴定出了一组由HMGCR调控的基因（称为“HMGCR依赖性基因签名”）。这些基因与细胞增殖、代谢重编程和免疫反应等过程密切相关。进一步的基因集富集分析（GSEA）表明，HMGCR依赖性基因签名在乳腺癌患者中具有预后价值，尤其是在化疗耐药患者中，该签名能够有效预测疾病的复发风险。
结论与意义
本研究发现，Vav2和Vav3通过Rac1-SREBF轴调控甲羟戊酸途径基因的表达，进而影响乳腺癌细胞的肿瘤发生和肺转移。HMGCS1和HMGCR作为甲羟戊酸途径的关键酶，在乳腺癌的原发肿瘤形成和肺转移中发挥了重要作用。特别是HMGCR，不仅影响肿瘤的血管生成和细胞存活，还在乳腺癌细胞的肺转移过程中发挥了关键作用。此外，HMGCR依赖性基因签名的发现为乳腺癌患者的预后评估提供了新的分子标志物。
研究亮点
- 新颖的调控机制：本研究首次揭示了Vav2和Vav3通过Rac1-SREBF轴调控甲羟戊酸途径的分子机制，为理解乳腺癌代谢重编程提供了新的视角。
- HMGCR的双重作用：HMGCR不仅在乳腺癌的原发肿瘤形成中发挥重要作用，还在肺转移过程中起到了关键作用，这为开发针对HMGCR的靶向治疗提供了理论依据。
- 预后标志物的发现：HMGCR依赖性基因签名的发现为乳腺癌患者的预后评估提供了新的分子标志物，尤其是在化疗耐药患者中具有重要的临床应用价值。
其他有价值的信息
本研究还发现，HMGCR敲除细胞对铁死亡（ferroptosis）的敏感性显著增加，这为未来开发基于铁死亡的乳腺癌治疗策略提供了新的思路。此外，研究团队开发的HMGCR依赖性基因签名在乳腺癌患者中的预后价值，为个性化治疗提供了潜在的分子标志物。
本研究不仅揭示了甲羟戊酸途径在乳腺癌中的调控机制，还为乳腺癌的治疗和预后评估提供了新的思路和工具。