ctDNA轨迹预测接受Trifluridine/Tipiracil治疗的转移性结直肠癌患者的生存率

学术背景

转移性结直肠癌（mCRC）是全球癌症死亡的主要原因之一。尽管近年来诊断和治疗方法有所改进，但晚期患者的预后仍然较差。Trifluridine/Tipiracil（FTD/TPI）是一种口服核苷类似物，已被批准用于治疗化疗耐药的mCRC患者。然而，并非所有患者都能从这种治疗中获益，且部分患者可能会经历严重的副作用。因此，寻找能够预测治疗反应和预后的生物标志物成为迫切需求。

循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种新兴的生物标志物，能够通过血液样本检测肿瘤的基因突变和肿瘤负荷。ctDNA的半衰期短，能够更准确地反映治疗反应，因此在mCRC的治疗监测中显示出巨大潜力。然而，ctDNA在FTD/TPI治疗中的预测和预后价值尚未得到充分研究。本研究旨在探讨ctDNA在mCRC患者接受FTD/TPI治疗前后的变化轨迹，并评估其与患者生存率的关系。

论文来源

本论文由Matthias Unseld、Stefan Kühberger、Ricarda Graf等作者共同撰写，作者来自奥地利维也纳医科大学和格拉茨医科大学等机构。论文于2025年发表在《Molecular Oncology》期刊上，DOI为10.¹⁰⁰²⁄₁₈₇₈-0261.13755。

研究流程与结果

研究设计

本研究是一项非干预性转化生物标志物II期研究，纳入了30名接受FTD/TPI治疗的mCRC患者。研究的主要目标是通过ctDNA水平的变化来预测患者的生存率。研究采用了77基因panel进行ctDNA检测，并通过浅层全基因组测序（SWGS）和IchorCNA算法评估肿瘤负荷。

样本收集与ctDNA提取

研究在治疗开始前（基线，BL）和随访期间（FU1、FU2、FU3）分别采集了患者的血液样本。血液样本在采集后24小时内进行处理，提取血浆中的游离DNA（cfDNA），并使用Qubit dsDNA HS检测试剂盒进行定量。

分子分析与ctDNA水平评估

分子分析使用了Avenio ctDNA扩展试剂盒（Roche），对77个基因进行测序。通过IchorCNA算法评估肿瘤分数（ITF），并计算变异等位基因频率（VAF）和每毫升血浆中的突变分子数（MM）。研究还通过SWGS对未富集的Avenio文库进行测序，以独立评估肿瘤分数。

统计分析

研究使用Kaplan-Meier方法和log-rank检验评估ctDNA水平与生存率的关系。通过线性混合模型和联合模型分析ctDNA轨迹与临床结果的关系。研究还进行了单变量和多变量Cox比例风险分析，以评估临床因素对生存率的影响。

主要结果

1. ctDNA检测率与肿瘤负荷：在90%的患者中检测到ctDNA，基线时ctDNA水平较高，46.7%的患者VAF≥10%。ctDNA水平与肿瘤负荷显著相关，高ctDNA水平（≥5%）与较差的生存率相关。

2. ctDNA轨迹与治疗反应：在治疗反应良好的患者中，ctDNA水平显著低于无反应的患者。特别是在FU2和FU3时间点，无反应患者的ctDNA水平显著高于反应良好的患者。

3. ctDNA水平与生存率：基线时ctDNA水平≥3%的患者生存率显著低于ctDNA水平%的患者。在FU1时间点，ctDNA水平≥5%的患者生存率显著低于ctDNA水平%的患者。

4. ctDNA轨迹预测生存率：通过联合模型分析，ctDNA轨迹的升高与死亡风险增加显著相关。患者特异性ctDNA轨迹可用于预测6个月内的死亡风险。

结论

本研究表明，ctDNA水平及其变化轨迹能够有效预测mCRC患者接受FTD/TPI治疗的生存率。高ctDNA水平与较差的预后相关，而ctDNA轨迹的升高则预示着更高的死亡风险。这些发现为临床医生提供了重要的决策依据，有助于识别那些不太可能从治疗中获益的患者，从而避免不必要的治疗和副作用，提高患者的生活质量。

研究亮点

1. ctDNA作为预后标志物：本研究首次系统评估了ctDNA在FTD/TPI治疗中的预后价值，证实了ctDNA水平与患者生存率的显著相关性。

2. 联合模型的应用：研究采用了先进的联合模型分析ctDNA轨迹与临床结果的关系，为个体化治疗提供了新的工具。

3. 临床应用的潜力：研究提出的5% ctDNA水平阈值具有广泛的临床应用潜力，可用于指导治疗决策。

研究价值

本研究不仅为mCRC患者的治疗提供了新的生物标志物，还为ctDNA在癌症治疗监测中的应用提供了重要证据。通过ctDNA水平的动态监测，临床医生可以更早地识别治疗无效的患者，从而优化治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。