肺癌是全球范围内导致死亡的主要原因之一，其中肺鳞状细胞癌（Lung Squamous Cell Carcinoma, LUSC）是非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）的一种亚型，占所有NSCLC病例的20%-30%。尽管近年来肺癌治疗取得了显著进展，但LUSC仍然缺乏有效的靶向治疗手段，患者的预后较差。因此，寻找新的治疗靶点和策略成为当前研究的重点。

胆固醇代谢在肿瘤发生和发展中起着重要作用。鲨烯环氧酶（Squalene Epoxidase, SQLE）是胆固醇合成途径中的关键酶之一，已有研究表明SQLE在多种癌症中具有促癌作用，但其在LUSC中的具体作用机制尚不明确。此外，氧化应激（Oxidative Stress）和铁死亡（Ferroptosis）是近年来肿瘤研究的热点，SQLE是否通过调节氧化应激和铁死亡影响LUSC的进展，也成为亟待解决的问题。

论文来源

本论文由Guo Li、Lu Chen、Hua Bai、Li Zhang、Jie Wang和Weimin Li等人共同撰写，他们分别来自中国医学科学院北京协和医学院国家癌症中心、四川大学华西医院等机构。论文于2024年5月8日发表在《Precision Clinical Medicine》期刊上，DOI为10.1093/pcmedi/pbae011。

研究流程

1. SQLE在LUSC中的表达与预后分析

研究人员首先通过分析GEO和TCGA数据库中的肺腺癌（LUAD）和LUSC样本，研究了SQLE的表达水平及其与患者预后的关系。结果显示，SQLE在LUSC组织中显著高表达，且高表达SQLE的患者预后较差。此外，免疫组化分析进一步证实了SQLE在LUSC组织中的高表达，并表明SQLE的表达水平与肿瘤分期呈正相关。

2. SQLE对LUSC细胞增殖、迁移和侵袭的影响

为了探究SQLE在LUSC细胞中的功能，研究人员构建了SQLE敲低（SQLE-KD）和过表达（SQLE-OE）的细胞模型。实验结果显示，SQLE-KD显著抑制了LUSC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而SQLE-OE则促进了这些表型。进一步的伤口愈合实验和Transwell实验也证实了SQLE在LUSC细胞迁移和侵袭中的促进作用。

3. SQLE抑制剂对LUSC细胞的治疗效果

研究人员测试了两种SQLE抑制剂（Terbinafine, TBF和NB-598）对LUSC细胞的抑制作用。通过CCK-8实验和Transwell实验，发现这两种抑制剂均能显著抑制LUSC细胞的增殖和侵袭能力。此外，动物实验表明，TBF治疗显著减少了小鼠皮下移植瘤的体积和重量，进一步验证了SQLE抑制剂的抗肿瘤效果。

4. SQLE敲低诱导的细胞死亡机制

为了揭示SQLE敲低导致LUSC细胞死亡的机制，研究人员通过RNA-seq和GSEA分析发现，SQLE-KD主要激活了细胞凋亡（Apoptosis）通路。进一步的流式细胞术和JC-1实验证实，SQLE-KD通过诱导线粒体膜电位去极化和活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）积累，促进了LUSC细胞的凋亡。

5. SQLE敲低对铁死亡的影响

尽管SQLE-KD诱导了ROS的积累，但研究人员发现，SQLE-KD同时上调了谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione Peroxidase 4, GPX4）和胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（System Xc-, XCT）的表达，从而抑制了脂质过氧化（Lipid Peroxidation）和铁死亡。这表明SQLE-KD通过激活抗氧化通路，抵消了ROS的毒性作用，维持了细胞的存活。

6. SQLE抑制剂与铁死亡诱导剂的联合治疗

为了克服SQLE-KD导致的铁死亡抵抗，研究人员将SQLE抑制剂TBF与铁死亡诱导剂RSL3联合使用。实验结果显示，联合治疗显著抑制了LUSC细胞的增殖和迁移能力。动物实验进一步证实，TBF与RSL3的联合治疗显著减少了小鼠皮下移植瘤的体积和重量，表明联合治疗在LUSC治疗中具有潜在的应用价值。

主要结果

1. SQLE在LUSC中高表达且与不良预后相关：SQLE在LUSC组织中显著高表达，且高表达SQLE的患者预后较差。
2. SQLE促进LUSC细胞的增殖、迁移和侵袭：SQLE-KD显著抑制了LUSC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而SQLE-OE则促进了这些表型。
3. SQLE抑制剂抑制LUSC细胞的生长：TBF和NB-598显著抑制了LUSC细胞的增殖和侵袭能力，TBF治疗显著减少了小鼠皮下移植瘤的体积和重量。
4. SQLE-KD通过诱导ROS积累和凋亡抑制LUSC细胞生长：SQLE-KD通过诱导线粒体膜电位去极化和ROS积累，促进了LUSC细胞的凋亡。
5. SQLE-KD激活抗氧化通路抑制铁死亡：SQLE-KD上调了GPX4和XCT的表达，抑制了脂质过氧化和铁死亡。
6. SQLE抑制剂与铁死亡诱导剂的联合治疗显著抑制LUSC生长：TBF与RSL3的联合治疗显著抑制了LUSC细胞的增殖和迁移能力，并减少了小鼠皮下移植瘤的体积和重量。

结论

本研究揭示了SQLE在LUSC中的重要作用，表明SQLE通过调节氧化应激和铁死亡影响LUSC的进展。SQLE抑制剂TBF和NB-598通过诱导ROS积累和凋亡，抑制了LUSC细胞的生长。此外，SQLE-KD激活了抗氧化通路，抑制了铁死亡，而联合使用SQLE抑制剂和铁死亡诱导剂RSL3则显著增强了抗肿瘤效果。这些发现为LUSC的治疗提供了新的靶点和策略。

研究亮点

1. SQLE在LUSC中的高表达与不良预后相关：首次系统性地揭示了SQLE在LUSC中的表达特征及其临床意义。
2. SQLE通过调节氧化应激和铁死亡影响LUSC的进展：深入探讨了SQLE在LUSC中的分子机制，为理解LUSC的病理生理过程提供了新的视角。
3. SQLE抑制剂与铁死亡诱导剂的联合治疗：提出了联合靶向SQLE和铁死亡的治疗策略，为LUSC的治疗提供了新的思路。

其他有价值的信息

本研究中使用的SQLE抑制剂TBF和NB-598已在其他类型的癌症中显示出抗肿瘤效果，这为SQLE抑制剂的临床应用提供了更多的证据支持。此外，研究人员开发了针对SQLE的敲低和过表达细胞模型，为后续研究SQLE的功能和机制提供了重要的实验工具。