肿瘤突变负荷预测转移性黑色素瘤一线免疫检查点抑制的真实世界疗效

2024-07-24 Wed
肿瘤突变负荷免疫检查点抑制转移性黑色素瘤真实世界研究生物标志物疗效预测 BRAF状态
肿瘤突变负荷预测一线免疫检查点抑制治疗在转移性黑色素瘤中的真实世界结局的研究转移性黑色素瘤的治疗近年来受到了免疫检查点抑制剂（ICIs）的重大影响。然而，尽管ICIs显著改善了黑色素瘤患者的生存率，其短暂的反应和免疫相关毒性仍然是临床上的限制因素。了解并发现能够预测ICIs治疗效果的生物标志物因此成为了一个重要的研究方向。在各种预测生物标志物中，肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）作为ICI治疗转移性实性癌症的预测分子标志物已经被验证和批准。TMB被定义为每百万碱基对的体细胞突变数量，与患者对ICI检查点抑制剂的反应之间存在相关性。依据这一概念，TMB被假设为免疫原性新抗原的数量与TMB成正比。ICI疗法能够增强或恢复对这些免疫原性新抗原的潜在免疫反应。
研究背景与目的本研究由Miles C. Andrews博士、Gerald Li博士、Ryon P. Graf博士、Virginia A. Fisher博士、Jerry Mitchell医生、Ali Aboosaiedi博士、Harriet O’Rourke医生、Mark Shackleton博士、Mahesh Iddawela博士、Geoffrey R. Oxnard医生和Richard S.P. Huang医生等人撰写，发表在美国临床肿瘤学会（ASCO）的JCO Precision Oncology杂志上，DOI为https://doi.org/10.1200/po.23.00640。研究的主要目的在于评估TMB在接受一线免疫检查点抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者中的预测价值，并通过真实世界数据验证TMB作为预测指标的实际效果。
研究方法患者队列本研究使用了来自美国约280家癌症诊所、包含约800个治疗点的信息，数据来源于Flatiron Health - Foundation Medicine Inc（FMI）黑色素瘤临床基因组数据库（CGDB）。经过机构伦理委员会（IRB）批准并允许免除知情同意，研究包含了497名接受了特定一线ICI方案的转移性黑色素瘤患者（257例联合ICI治疗，240例单药ICI治疗），并拥有基于组织的TMB评分。
临床基因组分析患者的临床基因组分析（CGP）是通过Foundation Medicine公司利用404基因和324基因的FoundationOne和FoundationOne CDx测序测试进行的。TMB分为TMB-L（<10 muts/mb）、TMB-H（≥10 muts/mb）和TMB-VH（≥20 muts/mb）。分析从电子病历（EHR）中提取了临床病理变量，并在多变量分析中应用。
研究过程数据预处理与分析研究首先进行数据清理，剔除了不符合要求的样本，如缺乏系统治疗线或缺乏连续90天EHR活动的患者，以及未在转移性诊断后进行的第一线治疗的患者。最终纳入了497名患者的完整数据进行分析。通过对TMB-L、TMB-H和TMB-VH患者的特征进行描述比较，分析了不同TMB水平与患者性别、BRAFV600E/K突变状态、转移部位等临床特征的关联。
统计分析方法采用了多变量Cox比例风险模型和Kaplan-Meier生存估计方法，评估TMB对一线ICI治疗结果的预测价值。主要分析考虑了TMB在多个突变负荷阈值（10和20 muts/mb）下的效果，并进一步探讨了BRAFV600E/K突变状态与TMB的交互作用。
主要研究结果TMB与ICI疗法预后结果的关联TMB水平与生存率的关联性：研究发现TMB-H（≥10 muts/mb）在单药ICI和联合ICI患者中均预测了更好的真实世界无进展生存率（RWPFS）和总体生存率（OS）。例如，在单药ICI治疗组中，TMB-H患者的无进展生存率显著高于TMB-L患者（HR为0.45），且在多变量分析中这一关联仍然显著（图2a-2d）。
不同TMB阈值的预测效果：进一步探索发现，TMB-VH（≥20 muts/mb）患者在单药ICI治疗中的预后最好，而在联合ICI治疗中，TMB-VH患者的生存结果则逊于TMB-H（10-19 muts/mb）患者。这一倒置的关系表明TMB-VH患者可能不适宜联合ICI治疗，而更适合单药ICI治疗（图3a-3d）。
TMB-VH患者的独特特征：TMB-VH患者更频繁地表现为脑转移且更常见于男性，但更少携带BRAFV600E/K突变。此外，TMB-VH患者对联合ICI的反应与单药ICI类似，进一步证实了对BRAFV600E/K突变状态与TMB共同评估的必要性。
TMB与ICI疗法的副作用关联尽管TMB被认为能够预测ICI疗效，但研究发现TMB水平与免疫相关不良事件（AE）之间并无显著关系。与预期一致，联合ICI治疗患者比单药患者更常需要使用类固醇药物来管理免疫相关AE。
BRAF状态与TMB联合评估的预后意义结合BRAF突变状态和TMB水平的评估发现，无论是TMB-H（≥10 muts/mb）还是TMB-VH（≥20 muts/mb）患者中，与BRAF突变状态相结合的评估指标显示了更强的预测效果。特别是对于BRAFV600E/K突变且TMB-VH的患者，选择单药ICI可能更为理想。这进一步强调了在一线治疗决策中整合多种生物标志物和临床病理特征的重要性（图4）。
结论与研究价值本研究在真实世界数据验证了TMB在预测ICI疗效方面的独特价值，并提出了结合BRAF突变状态和TMB水平进行个体化疗法选择的理论基础。这些研究结果为临床实践中实施包含TMB的全面基因组检测提供了有力的支持，尤其是优化一线ICI治疗方案的管理决策方向。总之，TMB作为预测指标在转移性黑色素瘤中的应用前景广阔，为免疫治疗的精准医疗奠定了基础。