Détection et divulgation des variantes de la maladie de Parkinson : Rapport complet

Contexte

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative progressive caractérisée principalement par des troubles moteurs et des symptômes non moteurs. Les recherches ont montré qu’au moins sept gènes (LRRK2, GBA1, PRKN, SNCA, PINK1, PARK7, VPS35) sont directement liés à l’apparition de la maladie de Parkinson. Cependant, en raison du manque de tests génétiques correspondants en clinique, de nombreux patients atteints de la maladie de Parkinson ignorent encore leur statut génétique. Cela affecte non seulement la mise en œuvre de traitements personnalisés, mais entraîne également un faible taux de participation aux recherches sur les médicaments ciblant les mutations génétiques. Par conséquent, comprendre les résultats des tests génétiques basés sur un panel de gènes dans une large population en Amérique du Nord aidera les patients, les cliniciens, les chercheurs et les compagnies d’assurance à mieux saisir l’importance de la génétique dans le traitement de la maladie de Parkinson.

Source de l’article et présentation des auteurs

Cette étude a été menée en collaboration entre plusieurs institutions, impliquant de nombreux établissements de recherche médicale et génétique aux États-Unis et au Canada. Les principaux auteurs incluent Lola Cook, Jennifer Verbrugge, Tae-Hwi Schwantes-An, entre autres, et les institutions de recherche comprennent l’Indiana University School of Medicine, la Parkinson’s Foundation, le Columbia University Irving Medical Center, etc. L’article a été publié dans la revue “Brain” et mis en ligne en avant-première le 30 juillet 2024.

Conception et méthodologie de l’étude

Processus de recherche

Cette étude est une recherche observationnelle multi-centres visant à fournir des tests génétiques, des retours de résultats et des conseils génétiques aux patients atteints de la maladie de Parkinson. L’étude est divisée en trois phases :

1. Phase pilote : Vérification de la faisabilité de l’étude et enregistrement de la satisfaction des participants et des prestataires concernant le processus de test.
2. Phase clinique : Extension à plusieurs centres cliniques et collecte de données cliniques détaillées.
3. Phase d’enregistrement : Simplification du protocole pour améliorer davantage la diversité géographique, ethnique et culturelle.

Sujets de l’étude et échantillons

Les participants devaient répondre aux critères suivants : répondre aux critères de diagnostic clinique de la maladie de Parkinson, être âgés d’au moins 18 ans, être capables de fournir un consentement éclairé en anglais ou en espagnol et de compléter les activités de l’étude. L’étude incluait 10510 participants provenant de plus de 85 centres aux États-Unis (y compris Porto Rico), au Canada et en République dominicaine. Les sujets de l’étude se sont inscrits par auto-enregistrement sur place ou à distance. Les tests génétiques ont été réalisés par le laboratoire certifié Fulgent Genetics, couvrant des tests ciblés sur sept gènes majeurs liés à la maladie de Parkinson.

Méthodes expérimentales

Les tests génétiques ont utilisé la technologie de séquençage de nouvelle génération (NGS), comprenant la préparation de l’ADN génomique, la construction de la bibliothèque, l’enrichissement par capture d’hybridation, le séquençage sur plateforme Illumina, l’analyse des données et la détection des variants. Dans certains cas, le séquençage Sanger et la PCR quantitative (qPCR) ont été utilisés pour validation. L’analyse des données a été réalisée à l’aide du pipeline bio-informatique de Fulgent Genetics.

Traitement des données et interprétation des variants

La détection et l’interprétation des variants ont été effectuées selon les directives de l’American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Les variants à valeur de rapport incluaient les variants pathogènes (P) et probablement pathogènes (LP), tandis que les variants de signification incertaine (VUS) n’étaient pas rapportés aux cliniciens et aux participants.

Résultats de l’étude

Résultats généraux

Entre septembre 2019 et juin 2023, 8301 participants ont terminé les tests génétiques et reçu leurs résultats. Des variants génétiques à valeur de rapport ont été trouvés chez 13% des participants, ce pourcentage étant de 18% dans les groupes à haut risque et de 9,1% dans les groupes sans facteurs de risque élevés. Parmi tous les gènes testés, les variants GBA1 étaient les plus courants (7,7%), suivis par LRRK2 (2,4%) et PRKN (2,1%).

Résultats détaillés

1. Gène GBA1 : Parmi les variants à risque, c.1093G>A (p.Glu365Lys) était le plus fréquent.
2. Gène LRRK2 : Le variant le plus courant était c.6055G>A (p.Gly2019Ser), incluant deux homozygotes.
3. Gène PRKN : Comprenait plusieurs types uniques de variants du nombre de copies (CNVs) et de variants mononucléotidiques (SNVs).

De plus, 34 participants (0,4%) portaient simultanément des variants dans plusieurs gènes.

Analyses par sous-groupes

L’étude a réalisé des analyses comparatives détaillées de différents contextes génétiques et caractéristiques cliniques, y compris l’ascendance à haut risque, l’âge précoce d’apparition et les antécédents familiaux. Les résultats ont montré que le taux de variants à valeur de rapport était significativement plus élevé chez les participants ayant ces facteurs de risque élevés.

Conclusions et valeur de l’étude

Cette étude révèle un taux élevé de rendement des tests génétiques à grande échelle chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, en particulier chez les patients sans facteurs de risque élevés, ce qui a des implications importantes pour la gestion clinique et le pronostic de la maladie de Parkinson. Les auteurs suggèrent de généraliser les tests génétiques à tous les patients atteints de la maladie de Parkinson, et pas seulement aux groupes à haut risque. Cette stratégie aide à identifier précocement les porteurs potentiels de variants génétiques et ouvre la voie à des traitements personnalisés et à une médecine de précision.

Points forts de l’étude

1. Large couverture géographique et démographique : Couvrant une large population en Amérique du Nord et dans les Caraïbes, fournissant un échantillon d’étude très représentatif.
2. Analyse de données riche : Discussion détaillée des différents types de variants génétiques et de leur pertinence clinique, y compris leur relation avec l’âge d’apparition de la maladie de Parkinson, la progression de la maladie, le ratio hommes-femmes, etc.
3. Réalisation de tests génétiques accessibles : En fournissant gratuitement des tests génétiques et des services de conseil, l’étude a éliminé les préoccupations et les obstacles pour les patients et les cliniciens.

Travaux futurs de l’étude

Les recherches futures continueront à recruter davantage de groupes sous-représentés, tels que les populations afro-américaines et latino-américaines. En même temps, elles approfondiront l’exploration et l’analyse des variants génétiques de la maladie de Parkinson dans ces populations, dans le but de comprendre pleinement le contexte génétique et les mécanismes de développement de la maladie de Parkinson.

Conclusion

En résumé, cette étude a mis en œuvre des tests génétiques à grande échelle pour la maladie de Parkinson, révélant efficacement une forte incidence de variants à valeur de rapport, soulignant l’importance et la nécessité de généraliser les tests génétiques, et fournissant une base solide pour le traitement personnalisé et la médecine de précision de la maladie de Parkinson.

Cette étude, à travers la détection et l’analyse des variants génétiques liés à la maladie de Parkinson, fournit une référence importante pour le diagnostic clinique, le pronostic et le traitement, et jette également les bases pour de futures recherches plus approfondies liées aux gènes.