Le facteur de transcription Meis2 favorise le développement des neurones de projection lors du développement embryonnaire de la souris en se liant et en activant les enhancers spécifiques aux neurones de projection avec Dlx5
Cette étude a exploré le mécanisme par lequel le facteur de transcription Meis2 participe à la régulation du développement et de la différenciation des neurones GABAergiques au cours du développement embryonnaire de la souris. Les chercheurs ont utilisé de manière intégrée des techniques telles que CRISPR/Cas9 knock-down, le séquençage d’ARN de cellule unique (scRNA-seq) et le traçage de lignées, et ont découvert que Meis2 est fortement exprimé dans les progéniteurs de neurones de projection de la région des éminences ganglionnaires basales (EGB) de l’embryon, favorisant leur différenciation en neurones GABAergiques de projection provenant de l’EGB latérale.
Meis2 coopère avec la famille des facteurs de transcription Dlx5, se liant à des éléments régulateurs cis spécifiques (cis-regulatory elements, cREs) pour activer les régions régulatrices (enhancers) associées à la différenciation des neurones de projection, induisant ainsi le devenir des neurones de projection. En revanche, dans la région de l’EGB médiale, le facteur de transcription Lhx6 inhibe l’activation de ces enhancers par le complexe Meis2-Dlx5, favorisant la différenciation des interneurones GABAergiques.
L’étude a utilisé des systèmes expérimentaux in vitro tels que des plasmides rapporteurs pour valider l’action coopérative ou antagoniste de Meis2 avec Dlx5/Lhx6 sur plusieurs enhancers connus pour être impliqués dans le développement des neurones GABAergiques. L’analyse de mutants de Meis2 a révélé que la mutation Arg333Lys associée à un déficit intellectuel diminue considérablement la capacité de coopération de Meis2 avec Dlx5.
Bien que l’ARNm de Meis2 soit largement présent dans toutes les régions de l’EGB au stade embryonnaire tardif, son activité fonctionnelle est principalement limitée à la région de l’EGB latérale, probablement due à l’inhibition de l’expression et de l’activité de Meis2 par Lhx6 dans l’EGB médiale. Dans l’ensemble, cette étude a révélé un nouveau mécanisme moléculaire déterminant le devenir des neurones GABAergiques, à savoir l’activation sélective spatiale des régions cREs, un processus finement régulé par les interactions entre les facteurs de transcription Meis2, Dlx5 et Lhx6. Des anomalies de ce mécanisme moléculaire pourraient être à l’origine de certaines maladies neurodéveloppementales liées aux mutations de Meis2.
Cette étude a été publiée dans le volume 27 de mai 2024 de la revue Nature Neuroscience. Les premiers auteurs sont Elena Dvoretskova, May C. Ho et Volker Kittke de l’Institut Max Planck de biologie intelligente et de l’Institut Max Planck de neurosciences, et l’auteur correspondant est Christian Mayer.