Remettre la fonction STING dans les médicaments mimétiques BH3 pour les cancers du sang TP53-mutants

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Appliquer la fonctionnalité de STING aux médicaments mimétiques de BH3 pour traiter les tumeurs sanguines mutantes TP53

Dans l’article récemment publié dans «Cancer Cell» intitulé «Putting the sting back into BH3-mimetic drugs for TP53-mutant blood cancers», Sarah T. Diepstraten et al. ont mené une étude approfondie sur la manière d’améliorer l’efficacité des médicaments mimétiques de BH3 dans les cancers sanguins mutants TP53. Cette recherche a été réalisée par une équipe de l’Institut de recherche médicale Walter and Eliza Hall (WEHI), en collaboration avec l’Université de Melbourne, le Centre de cancérologie Peter MacCallum et l’Hôpital royal de Melbourne, publiée le 13 mai 2024.

Contexte

Les cancers sanguins mutants TP53, tels que la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et le lymphome non hodgkinien (LNH), présentent d’énormes défis en clinique. Bien que les médicaments mimétiques de BH3 comme le vénétoclax aident à inhiber les protéines anti-apoptotiques BCL-2, induisant ainsi l’apoptose des cellules cancéreuses, les tumeurs malignes mutantes TP53 réagissent mal à ce traitement, ce qui conduit souvent à un pronostic défavorable pour les patients. L’objectif de cette recherche est de résoudre ce problème et d’explorer comment améliorer l’efficacité des médicaments mimétiques de BH3 dans les cancers sanguins mutants TP53.

Méthodologie

Les chercheurs ont découvert que, dans des conditions où la fonction TP53 est normale, la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale (MOMP) induite par les médicaments mimétiques de BH3 peut activer P53, augmentant ainsi l’expression des protéines BH3-Only et favorisant le processus apoptotique. Cependant, dans les cellules cancéreuses mutantes TP53, ce mécanisme de rétroaction positive est défaillant, ce qui entraîne une efficacité thérapeutique réduite. Ils ont donc proposé d’activer la voie cGAS/STING pour rendre l’expression des protéines BH3-Only indépendante de P53, améliorant ainsi l’efficacité du traitement.

L’équipe de recherche a utilisé plusieurs modèles expérimentaux, y compris un modèle murin de lymphome mutant TP53, des cellules humaines de lymphome NK/T et des cellules de leucémie myéloïde aiguë, pour valider leurs découvertes. Les étapes clés sont les suivantes :

  1. Traitement des cellules et des médicaments : Les cellules ont été prétraitées avec QVD-OPh avant d’utiliser les médicaments mimétiques de BH3 (pour bloquer les effets apoptotiques en aval et étudier purement les mécanismes en amont).

  2. Western Blot et PCR quantitative : Détecter l’expression de P53 et de ses gènes cibles en aval tels que NOXA, PUMA et BIM, pour déterminer si les médicaments mimétiques de BH3 activent la voie P53.

  3. Édition génétique CRISPR-Cas9 : Générer des lignées cellulaires déficientes en TP53, Bax/Bak, et STING pour clarifier davantage le rôle de ces gènes dans l’apoptose médiée par les médicaments mimétiques de BH3.

  4. Séquençage et analyse de l’ARN : Comparer les cellules avant et après traitement par séquençage de l’ARN pour comprendre les changements dans l’expression génique globale et identifier les voies signalétiques actives via l’analyse d’enrichissement des ensembles de gènes (GSEA).

  5. Traitement médicamenteux combiné : Utiliser en combinaison un agoniste de STING et les médicaments mimétiques de BH3 pour tester leur efficacité combinée contre les cellules mutantes TP53, et évaluer l’impact sur la survie cellulaire par des expériences de compétition cellulaire.

  6. Expérimentations in vivo : Employer des souris immunodéficientes Rag1-/- transplantées avec des cellules de lymphome pour observer l’impact du traitement combiné sur la croissance tumorale solide et la survie des souris.

Résultats de la recherche

Les résultats montrent que la MOMP induite par les médicaments mimétiques de BH3 active P53, augmentant ainsi l’expression des protéines BH3-Only. Ce mécanisme de rétroaction positive n’est pas opérationnel dans les cellules cancéreuses mutantes TP53, entraînant une baisse de l’efficacité thérapeutique. Cependant, en utilisant des agonistes de STING comme ADU-S100 ou DIABZI, il est possible d’augmenter significativement les niveaux d’expression des protéines BH3-Only indépendamment de P53, améliorant ainsi les signaux apoptotiques. Cette découverte a été confirmée non seulement dans les modèles murins mais aussi dans les lignées cellulaires de tumeurs malignes humaines.

Les essais sur des cellules de lymphome murin mutantes TP53, de lymphome NK/T humain et de leucémie myéloïde aiguë humaine montrent que le traitement combiné de STING et des médicaments mimétiques de BH3 améliore significativement l’efficacité cytotoxique et réduit le risque de résistance. Ces résultats établissent une base pour une application clinique rapide de cette thérapie combinée dans le futur.

Conclusion

Cette étude élucide le mécanisme par lequel P53 intervient dans l’apoptose induite par les médicaments mimétiques de BH3 et découvre que l’activation de la voie cGAS/STING peut augmenter l’expression des protéines BH3-Only indépendamment de P53. Elle propose un schéma thérapeutique novateur combinant les agonistes de STING et les médicaments mimétiques de BH3, particulièrement adapté aux patients atteints de tumeurs sanguines malignes mutantes TP53, avec un potentiel important pour des applications cliniques.

Points forts

  1. Mécanisme innovant : Première révélation du mécanisme de rétroaction positive de P53 dans l’apoptose induite par les médicaments mimétiques de BH3.
  2. Thérapie combinée : Proposition d’une stratégie thérapeutique combinant les agonistes de STING et les médicaments mimétiques de BH3, efficace contre les cancers sanguins mutants TP53.
  3. Potentiel clinique : Compte tenu que les médicaments impliqués sont déjà en essai clinique ou en application clinique, les résultats de cette recherche pourraient rapidement se traduire en approches thérapeutiques cliniques.

Signification et valeur

Cette recherche offre non seulement une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints de cancers sanguins mutants TP53, mais elle fournit également une nouvelle perspective pour comprendre la fonction suppressive tumorale de P53. Elle révèle les applications potentielles des médicaments mimétiques de BH3 et de la voie STING dans le traitement du cancer. Ces découvertes ont une grande importance tant sur le plan de la recherche scientifique que clinique, et elles influenceront profondément les stratégies futures de traitement des tumeurs sanguines malignes.