Le cancer du poumon est l’une des principales causes de décès dans le monde, et le carcinome épidermoïde du poumon (Lung Squamous Cell Carcinoma, LUSC) est un sous-type de cancer du poumon non à petites cellules (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC), représentant 20 % à 30 % de tous les cas de NSCLC. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans le traitement du cancer du poumon ces dernières années, le LUSC manque encore de traitements ciblés efficaces, et le pronostic des patients reste médiocre. Par conséquent, la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques et de stratégies est devenue une priorité dans les études actuelles.

Le métabolisme du cholestérol joue un rôle important dans la tumorigenèse et la progression tumorale. La squalène époxydase (Squalene Epoxidase, SQLE) est une enzyme clé dans la voie de synthèse du cholestérol, et des études ont montré que la SQLE a un effet pro-cancéreux dans plusieurs types de cancer. Cependant, son mécanisme d’action spécifique dans le LUSC reste mal compris. De plus, le stress oxydatif (Oxidative Stress) et la ferroptose (Ferroptosis) sont des sujets de recherche récents en oncologie, et la question de savoir si la SQLE influence la progression du LUSC en régulant le stress oxydatif et la ferroptose reste à élucider.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Guo Li, Lu Chen, Hua Bai, Li Zhang, Jie Wang et Weimin Li, issus d’institutions telles que le Centre national du cancer de l’Académie chinoise des sciences médicales et de l’École de médecine de l’Union de Pékin, ainsi que de l’Hôpital de l’Ouest de l’Université du Sichuan. L’article a été publié le 8 mai 2024 dans la revue Precision Clinical Medicine, avec le DOI 10.1093/pcmedi/pbae011.

Processus de recherche

1. Expression de la SQLE dans le LUSC et analyse pronostique

Les chercheurs ont d’abord analysé les données de la base de données GEO et TCGA pour étudier les niveaux d’expression de la SQLE dans les échantillons de carcinome pulmonaire adénocarcinome (LUAD) et de LUSC, ainsi que sa relation avec le pronostic des patients. Les résultats ont montré que la SQLE était significativement surexprimée dans les tissus de LUSC, et que les patients avec une expression élevée de SQLE avaient un pronostic plus sombre. De plus, l’analyse immunohistochimique a confirmé la surexpression de la SQLE dans les tissus de LUSC, indiquant que les niveaux d’expression de la SQLE étaient positivement corrélés au stade de la tumeur.

2. Impact de la SQLE sur la prolifération, la migration et l’invasion des cellules de LUSC

Pour explorer la fonction de la SQLE dans les cellules de LUSC, les chercheurs ont construit des modèles cellulaires avec une suppression (SQLE-KD) et une surexpression (SQLE-OE) de la SQLE. Les résultats expérimentaux ont montré que la SQLE-KD inhibait significativement la prolifération, la migration et la capacité d’invasion des cellules de LUSC, tandis que la SQLE-OE favorisait ces phénotypes. Des expériences de cicatrisation et de Transwell ont également confirmé le rôle promoteur de la SQLE dans la migration et l’invasion des cellules de LUSC.

3. Effet thérapeutique des inhibiteurs de la SQLE sur les cellules de LUSC

Les chercheurs ont testé l’effet inhibiteur de deux inhibiteurs de la SQLE (Terbinafine, TBF et NB-598) sur les cellules de LUSC. Grâce à des expériences CCK-8 et Transwell, ils ont découvert que ces deux inhibiteurs pouvaient significativement inhiber la prolifération et la capacité d’invasion des cellules de LUSC. De plus, les expériences sur les animaux ont montré que le traitement par TBF réduisait significativement le volume et le poids des tumeurs sous-cutanées chez les souris, validant ainsi l’effet antitumoral des inhibiteurs de la SQLE.

4. Mécanisme de mort cellulaire induit par la suppression de la SQLE

Pour révéler le mécanisme de mort cellulaire induit par la suppression de la SQLE, les chercheurs ont utilisé l’analyse RNA-seq et GSEA, découvrant que la SQLE-KD activait principalement la voie de l’apoptose. Des expériences de cytométrie en flux et JC-1 ont confirmé que la SQLE-KD favorisait l’apoptose des cellules de LUSC en induisant la dépolarisation du potentiel membranaire mitochondrial et l’accumulation d’espèces réactives de l’oxygène (Reactive Oxygen Species, ROS).

5. Impact de la suppression de la SQLE sur la ferroptose

Bien que la SQLE-KD ait induit une accumulation de ROS, les chercheurs ont découvert qu’elle augmentait également l’expression de la glutathion peroxydase 4 (Glutathione Peroxidase 4, GPX4) et du transporteur inverse cystine/glutamate (System Xc-, XCT), inhibant ainsi la peroxydation lipidique (Lipid Peroxidation) et la ferroptose. Cela suggère que la SQLE-KD active une voie antioxydante pour contrer la toxicité des ROS, maintenant ainsi la survie cellulaire.

6. Traitement combiné des inhibiteurs de la SQLE et des inducteurs de ferroptose

Pour surmonter la résistance à la ferroptose induite par la SQLE-KD, les chercheurs ont combiné l’inhibiteur de la SQLE TBF avec l’inducteur de ferroptose RSL3. Les résultats expérimentaux ont montré que le traitement combiné inhibait significativement la prolifération et la capacité de migration des cellules de LUSC. Les expériences sur les animaux ont également confirmé que le traitement combiné réduisait significativement le volume et le poids des tumeurs sous-cutanées chez les souris, indiquant un potentiel d’application dans le traitement du LUSC.

Principaux résultats

1. La SQLE est surexprimée dans le LUSC et corrélée à un mauvais pronostic : La SQLE est significativement surexprimée dans les tissus de LUSC, et les patients avec une expression élevée de SQLE ont un pronostic plus sombre.
2. La SQLE favorise la prolifération, la migration et l’invasion des cellules de LUSC : La SQLE-KD inhibe significativement la prolifération, la migration et la capacité d’invasion des cellules de LUSC, tandis que la SQLE-OE favorise ces phénotypes.
3. Les inhibiteurs de la SQLE inhibent la croissance des cellules de LUSC : TBF et NB-598 inhibent significativement la prolifération et la capacité d’invasion des cellules de LUSC, et le traitement par TBF réduit significativement le volume et le poids des tumeurs sous-cutanées chez les souris.
4. La SQLE-KD induit l’apoptose via l’accumulation de ROS : La SQLE-KD favorise l’apoptose des cellules de LUSC en induisant la dépolarisation du potentiel membranaire mitochondrial et l’accumulation de ROS.
5. La SQLE-KD active une voie antioxydante pour inhiber la ferroptose : La SQLE-KD augmente l’expression de GPX4 et XCT, inhibant ainsi la peroxydation lipidique et la ferroptose.
6. Le traitement combiné des inhibiteurs de la SQLE et des inducteurs de ferroptose inhibe significativement la croissance du LUSC : La combinaison de TBF et RSL3 inhibe significativement la prolifération et la capacité de migration des cellules de LUSC, et réduit le volume et le poids des tumeurs sous-cutanées chez les souris.

Conclusion

Cette étude révèle le rôle important de la SQLE dans le LUSC, montrant que la SQLE influence la progression du LUSC en régulant le stress oxydatif et la ferroptose. Les inhibiteurs de la SQLE, TBF et NB-598, inhibent la croissance des cellules de LUSC en induisant l’accumulation de ROS et l’apoptose. De plus, la SQLE-KD active une voie antioxydante pour inhiber la ferroptose, tandis que l’utilisation combinée d’inhibiteurs de la SQLE et d’inducteurs de ferroptose RSL3 améliore significativement l’effet antitumoral. Ces découvertes fournissent de nouvelles cibles et stratégies pour le traitement du LUSC.

Points forts de l’étude

1. Surexpression de la SQLE dans le LUSC et corrélation avec un mauvais pronostic : Première analyse systématique des caractéristiques d’expression de la SQLE dans le LUSC et de sa signification clinique.
2. La SQLE influence la progression du LUSC en régulant le stress oxydatif et la ferroptose : Exploration approfondie du mécanisme moléculaire de la SQLE dans le LUSC, offrant une nouvelle perspective pour comprendre la physiopathologie du LUSC.
3. Traitement combiné des inhibiteurs de la SQLE et des inducteurs de ferroptose : Proposition d’une stratégie thérapeutique combinée ciblant la SQLE et la ferroptose, ouvrant de nouvelles voies pour le traitement du LUSC.

Autres informations utiles

Les inhibiteurs de la SQLE, TBF et NB-598, ont montré des effets antitumoraux dans d’autres types de cancer, fournissant davantage de preuves pour leur application clinique. De plus, les chercheurs ont développé des modèles cellulaires de suppression et de surexpression de la SQLE, offrant des outils expérimentaux précieux pour les études futures sur la fonction et le mécanisme de la SQLE.