La dégranulation nucléaire ciblée des neutrophiles favorise la progression de la pneumonie dans la colite ulcéreuse

Contexte académique

La colite ulcéreuse (Ulcerative Colitis, UC) est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin souvent accompagnée de diverses complications extra-intestinales, parmi lesquelles les infections pulmonaires sont l’une des plus graves. Bien que des études antérieures aient montré une interaction entre le système immunitaire intestinal et pulmonaire, le mécanisme spécifique des neutrophiles dans ce processus reste mal compris. Les neutrophiles sont des cellules importantes du système immunitaire qui combattent les infections en libérant des pièges extracellulaires de neutrophiles (Neutrophil Extracellular Traps, NETs). Cependant, une libération excessive de NETs peut entraîner des lésions tissulaires, en particulier lors d’infections pulmonaires. Par conséquent, cette étude vise à explorer comment les neutrophiles chez les patients atteints de colite ulcéreuse favorisent la progression de la pneumonie par le mécanisme de dégranulation nucléaire ciblée (Targeted Nuclear Degranulation).

Source de l’article

Cet article a été coécrit par Yiming Shao, Qibing Zheng, Xiaobei Zhang et d’autres auteurs, issus de plusieurs départements, notamment le laboratoire des chercheurs Taishan de l’hôpital affilié à l’université médicale de Jining et le service de chirurgie plastique et des brûlés en Chine. L’article a été publié le 14 octobre 2024 dans la revue Precision Clinical Medicine, avec le DOI 10.1093/pcmedi/pbae028.

Processus et résultats de la recherche

1. Extraction et analyse fonctionnelle des neutrophiles

L’étude a d’abord isolé des neutrophiles à partir du sang périphérique de patients atteints de colite ulcéreuse et de volontaires sains. Grâce à des techniques telles que l’immunofluorescence, la cytométrie en flux et le Western blot, l’existence du phénomène de “dégranulation nucléaire ciblée” a été confirmée in vitro. L’étude a également utilisé le logiciel AriVis pour une analyse précise et a validé le phénomène de “dégranulation nucléaire ciblée” des neutrophiles dans un environnement intestinal inflammatoire, ainsi que leur migration vers les poumons, en utilisant un modèle murin de colite induite par DSS (Dextran Sulfate Sodium) et des techniques de clarification tissulaire.

Résultats :

• Les neutrophiles des patients atteints de colite ulcéreuse présentaient des niveaux plus élevés de dégranulation nucléaire dans le sang périphérique.
  
• À l’aide du modèle murin DSS, les chercheurs ont observé que les neutrophiles migraient de la muqueuse intestinale vers les poumons et étaient activés lors d’infections pulmonaires, libérant rapidement de grandes quantités de NETs, exacerbant ainsi l’inflammation pulmonaire.
  

2. Étude des mécanismes de la dégranulation nucléaire ciblée

L’étude a approfondi les mécanismes de la dégranulation nucléaire ciblée des neutrophiles, révélant que les changements du cytosquelette des neutrophiles et leurs interactions avec la membrane nucléaire en sont les principaux mécanismes. Grâce à la microscopie électronique, les chercheurs ont confirmé le phénomène de fusion des granules avec la membrane nucléaire. De plus, l’étude a montré que l’inhibition des changements du cytosquelette et du transport nucléaire de la protéine CD44 pouvait réduire efficacement la formation de NETs.

Résultats :

• Les inhibiteurs du cytosquelette Cytochalasin B et de la protéine de transport CD44, Importin, ont pu efficacement inhiber le transport de la MPO (Myeloperoxidase) vers le noyau, réduisant ainsi la formation de NETs.
  
• CD44, en interagissant avec la F-actine et la membrane nucléaire, a médié le rapprochement des granules vers la membrane nucléaire, conduisant finalement à la dégranulation nucléaire.
  

3. Établissement et validation du modèle d’infection pulmonaire

L’étude a validé le rôle promoteur de la dégranulation nucléaire ciblée des neutrophiles dans l’inflammation pulmonaire en utilisant un modèle murin DSS et une infection pulmonaire induite par le lipopolysaccharide (LPS). Les chercheurs ont injecté des neutrophiles marqués par fluorescence dans la paroi intestinale des souris et ont observé, grâce à des techniques de clarification tissulaire, la migration de ces neutrophiles vers les poumons et leur libération de NETs lors de l’infection pulmonaire.

Résultats :

• Les souris DSS ont présenté une réponse inflammatoire plus sévère après l’infection pulmonaire, avec une augmentation significative du rapport poids humide/poids sec des poumons et des niveaux d’expression des facteurs inflammatoires (tels que IL-6 et IL-17A).
  
• Les neutrophiles d’origine intestinale ont libéré des NETs dans les poumons, augmentant significativement la gravité de l’inflammation pulmonaire.
  

Conclusion et signification

Cette étude a révélé que les neutrophiles des patients atteints de colite ulcéreuse migrent de la muqueuse intestinale vers les poumons par le mécanisme de dégranulation nucléaire ciblée et libèrent de grandes quantités de NETs lors d’infections pulmonaires, exacerbant ainsi l’inflammation pulmonaire. Cette découverte offre de nouvelles perspectives et des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement des infections pulmonaires chez les patients atteints de colite ulcéreuse.

Points forts de l’étude :

• Première révélation du mécanisme spécifique de la dégranulation nucléaire ciblée des neutrophiles dans les infections pulmonaires des patients atteints de colite ulcéreuse.
  
• Visualisation directe, grâce au modèle murin DSS et aux techniques de clarification tissulaire, du processus de migration des neutrophiles de l’intestin vers les poumons.
  
• Découverte du rôle clé du complexe CD44/F-actine/membrane nucléaire dans la dégranulation nucléaire, offrant de nouvelles cibles pour le développement de médicaments.
  

Valeur appliquée :

• Fournit une nouvelle base théorique pour le traitement des infections pulmonaires chez les patients atteints de colite ulcéreuse.
  
• L’inhibition de la dégranulation nucléaire ciblée des neutrophiles pourrait efficacement réduire l’inflammation pulmonaire et améliorer le pronostic des patients.
  

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé que les corticostéroïdes (Dexamethasone) peuvent efficacement inhiber la fusion des granules avec la membrane nucléaire, réduisant ainsi la formation de NETs. Cette découverte fournit une nouvelle base scientifique pour l’utilisation des corticostéroïdes dans les maladies inflammatoires.

Résumé

Grâce à une conception expérimentale multiniveaux et à des techniques avancées, cette étude a exploré en profondeur les mécanismes spécifiques des neutrophiles dans les infections pulmonaires des patients atteints de colite ulcéreuse, révélant le rôle clé de la dégranulation nucléaire ciblée dans la progression de l’inflammation. Cette recherche offre non seulement de nouvelles perspectives pour le traitement de la colite ulcéreuse, mais fournit également un soutien théorique important pour les stratégies de traitement des infections pulmonaires.