YAP inhibe le complexe TEAD-NF-κB et freine la croissance du carcinome rénal à cellules claires

Contexte de l’étude

Selon la connaissance conventionnelle, la voie de signalisation Hippo inhibe la formation du complexe de transcription YAP-TEAD en maintenant le cofacteur de transcription YAP phosphorylé dans le cytoplasme, exerçant ainsi une action anti-tumorale. Cependant, des chercheurs de l’Université de Médecine de Xinxiang et de l’Hôpital Qilu de l’Université de Shandong, entre autres institutions, ont découvert que dans le carcinome rénal à cellules claires (CCRCC), YAP joue un rôle inhibiteur de la tumeur. Cette étude suggère que l’activation de YAP pourrait devenir une nouvelle stratégie de traitement pour les patients. Cette recherche, réalisée par Zhongbo Li et Peng Su et al., a été publiée dans la revue Science Signaling le 2 juillet 2024.

Méthodes et découvertes de l’étude

Les chercheurs ont découvert dans des cultures cellulaires, des modèles de xénogreffe et des modèles d’essai dérivés de patients que l’inhibition des kinases MST1 et MST2 de la voie Hippo ou l’expression d’un mutant YAP actif en permanence entravait la prolifération du CCRCC et réduisait l’expression génique médiée par le facteur de transcription NF-κB. Ils ont révélé le mécanisme suivant : la sous-unité p65 de NF-κB se lie au cofacteur de transcription TEAD pour promouvoir l’expression des gènes cibles de NF-κB et favoriser ainsi la prolifération cellulaire. Cependant, YAP, en compétant avec TEAD, perturbe son interaction avec NF-κB et provoque la dissociation de p65 des promoteurs des gènes cibles, inhibant ainsi le programme transcriptionnel de NF-κB. De plus, l’activation pharmacologique de YAP endogène inhibe significativement la prolifération, la migration et l’invasion du CCRCC, tandis que l’activation de YAP par l’inhibiteur de petite molécule XMU-MP-1 montre un effet similaire. À l’inverse, l’élimination de YAP inhibe également la croissance des cellules CCRCC.

Conclusions et signification de l’étude

Cette étude a découvert le rôle inhibiteur de YAP sur la signalisation NF-κB dans le CCRCC, offrant ainsi la possibilité de traiter le CCRCC par l’activation de YAP. Elle fournit une base scientifique pour comprendre les rôles multiples de YAP dans la carcinogenèse et pour proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer.

Points forts et nouveautés

L’étude met en évidence la fonction inhibitrice de YAP dans le carcinome rénal à cellules claires et propose une nouvelle stratégie pour ralentir la croissance tumorale en utilisant l’axe Hippo-YAP de manière non conventionnelle, c’est-à-dire par l’activation de YAP. Elle découvre également l’interaction entre TEAD et NF-κB et explique, par des méthodes expérimentales rigoureuses, comment YAP intervient et perturbe cette interaction, ce qui est d’une grande importance pour le développement de thérapies ciblant YAP.

Voilà le compte rendu de l’article publié dans Science Signaling, intitulé « YAP inhibe le complexe TEAD-NF-κB et freine la croissance du carcinome rénal à cellules claires ». Cette étude révèle non seulement une nouvelle fonction de YAP dans les tumeurs, mais offre également une nouvelle direction pour les futurs traitements.