Pamrevlumab 治療特発性肺線維症の ZEPHYRUS-1 ランダム化臨床試験

特発性肺線維症（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）は、主に60歳以上の成人に発症するまれな間質性肺疾患で、咳嗽、呼吸困難、倦怠感が特徴です。この疾患は肺機能の漸進的な喪失、運動耐久性の低下、および健康関連の生活の質の低下を引き起こします。世界的なIPFの有病率は、10,000人中0.33から4.51人と推定されており、毎年新たに診断される症例は10,000人中0.09から1.30人です。治療を受けない場合、IPFの予後は悪く、平均生存期間は約3〜5年です。

現在、IPFの治療に承認されている2つの抗線維化薬はピルフェニドン（Pirfenidone）とニンテダニブ（Nintedanib）であり、これらは世界的な標準治療となっています。これらの薬剤は肺機能低下速度の減少に効果を示していますが、個々の反応は大きく異なり予測が難しく、患者の症状や健康関連の生活の質は顕著には改善されていません。さらに、これらの薬剤は消化管、肝臓、皮膚に副作用を引き起こす可能性があり、最大40%の患者が治療を中止します。したがって、より効果的な治療法が必要とされています。

Pamrevlumabは、結合組織成長因子（Connective Tissue Growth Factor，CTGF）の活性を阻害することにより薬理作用を発揮する完全ヒト化モノクローナル抗体であり、2期試験では良好な耐容性を示し、肺機能の低下と肺線維症の進行を著しく抑制しました。

論文の著者と出典

本研究は、Ganesh Raghu（MD）、Luca Richeldi（MD）、Evans R. Fernández Pérez（MD）、Maria Cristina De Salvo（MD）、Rafael S. Silva（MD）、Jin Woo Song（MD）、Takashi Ogura（MD）、Zuo Jun Xu（MD）、Elizabeth A. Belloli（MD）、Xueping Zhang（PhD）、Lorilyn L. Seid（MD）およびLona Poole（MD）らによって共同で実施され、ZEPHYRUS-1研究グループを代表しています。論文は2024年5月19日に《JAMA》にオンラインで発表されました。

研究の目的と方法

本研究は、IPF患者に対するPamrevlumabの有効性と安全性を評価することを目的としています。研究デザインは3期ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験であり、40歳から85歳までのIPF患者356名が対象です。これらの患者は、NintedanibまたはPirfenidoneを受けていない状態で組み入れられました。患者は、2019年7月18日から2022年7月29日までの間に、世界9か国の117か所の研究施設から募集されました。最後のフォローアップは2023年8月28日に行われました。

研究では、患者を1:1の割合でPamrevlumab（181名、3週間ごとに30 mg/kgを静脈注射）またはプラセボ（175名）を受ける群にランダムに割り付け、治療は48週間続けられました。主な研究の終点は、ベースラインから48週目までの肺活量の変化であり、副次的な終点には疾病進行時間および患者報告の症状が含まれます。探索的終点には患者報告の症状および副作用が含まれます。

研究の流れ

患者の選択とランダム化

研究には、過去7年以内にIPFと診断され、病状が高解像度CTの基準を満たし、肺機能のパラメータが規定の範囲内にある356名の適格患者が含まれました。除外基準には、顕著な閉塞性肺疾患の既往、他の間質性肺疾患、妊娠、喫煙などが含まれます。ランダム化の際には、性別、年齢、肺機能などで層別化が行われました。

研究デザインと実施

全研究は、6週間のスクリーニング期間、48週間の治療期間、および最終投薬後60日間の安全性評価期間で構成されています。患者は3週間ごとに薬剤またはプラセボの注射を受け、定期的に肺機能のモニタリングと症状の質問票評価が行われました。

データ収集と分析

主要終点は48週以内の肺活量の絶対変化であり、副次的終点には疾病進行時間、急性IPF悪化の初回発現時間、定量分析による肺線維症の体積変化などが含まれます。探索的終点には患者報告の症状変化が含まれます。安全性分析は、副作用の発生率および事象の重症度を含みます。

結果

ランダムに割り当てられた356名の患者のうち、277名が試験を完了しました。両群の患者のベースライン条件および人口統計的特性は均衡が取れていました。主要終点では、Pamrevlumab群とプラセボ群の間で肺活量の絶対変化に有意差は見られませんでした（Pamrevlumab群平均減少260 ml、プラセボ群平均減少330 ml、p=0.29）。全ての副次的および探索的終点でも、両群間に有意差はありませんでした。

安全性に関しては、Pamrevlumab群とプラセボ群の副作用発生率は類似していました。Pamrevlumab群では88.4%の患者に治療関連副作用が発生し、プラセボ群では86.3%でした。重篤な副作用発生率はそれぞれ28.2%および34.3%でした。両群ともに試験期間中に23名の患者が死亡しました。

結論

本研究は、PamrevlumabがIPF患者の肺機能低下の抑制に統計学的に有意な優越性を示さなかったことを示しています。その安全性は良好でしたが、患者の症状や生活の質の改善には有意な利益を示さなかったことが明らかになりました。この結果は、早期の2期試験と異なります。

意義と価値

この研究の重要性は、IPFの新たな治療薬候補であるPamrevlumabの有効性を厳密に検証した点にあります。結果は有効性を示さなかったものの、将来のIPF治療薬開発において貴重な臨床試験データを提供しました。また、大規模臨床試験を実施する際には、小規模試験と実際の臨床応用との間の差異に注意を払う必要があることを研究者に示唆しました。さらに、研究は多終点評価の重要性を強調し、今後の関連研究に対する方法論的な参考資料を提供しました。