本文介绍了一项关于胶质母细胞瘤（GBM）患者来源的胶质瘤细胞系（PDGCs）的多组学和药理学特征研究。该研究由Min Wu、Tingting Wang、Nan Ji等多名研究人员共同完成，发表在《Nature Communications》期刊上，发表日期为2024年。
胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的恶性脑肿瘤，目前尚无有效的治疗方法。尽管手术切除、替莫唑胺化疗和辅助放疗是GBM的标准治疗方案，但患者的生存期仍然较短，中位生存期仅为15个月左右。患者来源的胶质瘤细胞（PDGCs）在无血清培养基中培养，广泛用于药物筛选和机制研究。然而，目前对这些PDGCs的基因组和药理学特征的全面描述仍然不足。本研究旨在通过对50个PDGCs进行全基因组测序（WGS）、RNA测序（RNA-seq）和药物反应筛选，揭示其分子亚型和药理学特征，为GBM的研究提供新的资源。
PDGCs的建立与多组学分析：研究团队收集了50个GBM患者的PDGCs，并对其进行了RNA-seq、全外显子测序（WES）和WGS分析。通过分析这些数据，研究人员发现PDGCs能够较好地保留GBM组织的基因组和转录组特征。
PDGCs的分子亚型分类：通过非负矩阵分解（NMF）方法，研究人员将PDGCs分为三个分子亚型：间充质型（Mesenchymal, Mes）、前神经型（Proneural, Pn）和氧化磷酸化型（Oxidative Phosphorylation, Oxphos）。每个亚型具有独特的基因表达特征和通路富集模式。
药物反应分析：研究人员对214种FDA批准的小分子药物进行了筛选，发现Pn亚型的PDGCs对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）敏感，而Oxphos亚型的PDGCs对组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC抑制剂）、氧化磷酸化抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂敏感。Mes亚型的PDGCs对大多数药物的敏感性较低。
体内肿瘤形成实验：研究人员将PDGCs移植到免疫缺陷小鼠的颅内，发现Pn和Oxphos亚型的PDGCs能够稳定形成肿瘤，而大多数Mes亚型的PDGCs无法形成肿瘤。
血清培养系统与MYC/MYCN扩增：研究发现，PDGCs在无血清培养基中长期培养后，MYC/MYCN基因扩增的频率显著增加，而这种扩增在GBM患者中较为罕见。这表明无血清培养系统可能会改变PDGCs的基因组特征。
PDGCs的分子亚型：通过RNA-seq数据，研究人员成功将PDGCs分为Mes、Pn和Oxphos三个亚型。Mes亚型与GBM患者的间充质特征高度相关，Pn亚型则与前神经特征相关，而Oxphos亚型与氧化磷酸化通路相关。
药物反应特征：Pn亚型的PDGCs对TKIs表现出较高的敏感性，而Oxphos亚型的PDGCs对HDAC抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂（如洛伐他汀）敏感。Mes亚型的PDGCs对大多数药物的敏感性较低，这可能与其较差的临床预后相关。
体内肿瘤形成能力：Pn和Oxphos亚型的PDGCs在免疫缺陷小鼠中能够稳定形成肿瘤，而Mes亚型的PDGCs大多无法形成肿瘤。这表明Mes亚型的PDGCs在体内肿瘤形成能力上存在缺陷。
MYC/MYCN扩增与培养系统：研究发现，PDGCs在无血清培养基中长期培养后，MYC/MYCN基因扩增的频率显著增加。这种扩增在GBM患者中较为罕见，表明无血清培养系统可能会改变PDGCs的基因组特征。
本研究通过对50个PDGCs的多组学和药理学分析，揭示了GBM细胞系的分子亚型和药物反应特征。研究结果表明，PDGCs在无血清培养基中能够较好地保留GBM组织的基因组和转录组特征，但长期培养可能导致MYC/MYCN基因扩增。此外，不同亚型的PDGCs对药物的敏感性存在显著差异，Pn和Oxphos亚型的PDGCs对特定药物表现出较高的敏感性，而Mes亚型的PDGCs对大多数药物的敏感性较低。这些发现为GBM的药物筛选和临床转化提供了重要的参考。
分子亚型分类：通过RNA-seq数据，研究人员首次基于PDGCs的转录组特征将其分为Mes、Pn和Oxphos三个亚型，为GBM的分子分型提供了新的视角。
药物反应特征：研究揭示了不同亚型PDGCs对药物的敏感性差异，特别是Pn亚型对TKIs的敏感性和Oxphos亚型对HMG-CoA还原酶抑制剂的敏感性，为GBM的个性化治疗提供了依据。
MYC/MYCN扩增与培养系统：研究发现无血清培养系统可能导致PDGCs的MYC/MYCN基因扩增，提示在PDGCs的培养和使用中需要注意培养条件对基因组稳定性的影响。
本研究为GBM的基础研究和临床转化提供了宝贵的资源。通过对PDGCs的多组学和药理学分析，研究人员不仅揭示了GBM细胞系的分子亚型和药物反应特征，还发现了无血清培养系统对PDGCs基因组稳定性的潜在影响。这些发现为GBM的药物筛选、个性化治疗和临床转化研究提供了重要的理论基础和实验依据。