胶质瘤Nature子刊高水平文章

研究作者及机构

本研究由Wentao Zhao、Cong Ouyang、Liang Zhang、Jinyang Wang、Jiaojiao Zhang、Yan Zhang、Chen Huang、Qiao Xiao、Bin Jiang、Furong Lin、Cixiong Zhang、Mingxia Zhu、Changchuan Xie、Xi Huang、Bingchang Zhang、Wenpeng Zhao、Jiawei He、Sifang Chen、Xiyao Liu、Donghai Lin、Qinxi Li和Zhanxiang Wang等作者共同完成。研究团队主要来自厦门大学医学院、生命科学学院以及化学与化工学院，部分作者还隶属于福建省脑肿瘤诊断与精准治疗重点实验室和厦门市脑中心重点实验室。该研究于2024年8月8日发表在《Nature Communications》期刊上。

学术背景

胶质母细胞瘤（glioblastoma）是一种高度侵袭性且复发率极高的脑肿瘤，尽管目前有替莫唑胺（temozolomide, TMZ）联合放疗等治疗手段，但其治疗效果仍然有限。近年来，代谢重编程（metabolic reprogramming）被认为是肿瘤的重要特征之一，尤其是在脂质代谢方面，肿瘤细胞通过增强脂肪酸合成（fatty acid synthesis, FAS）来支持其快速增殖。然而，细胞质中乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的产生机制及其调控尚不明确。乙酰辅酶A是脂肪酸合成的唯一底物，其来源主要包括ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase, ACLY）催化的经典途径和乙酰辅酶A合成酶2（acetyl-CoA synthetase 2, ACSS2）催化的乙酸（acetate）转化途径。本研究旨在揭示原癌基因酪氨酸激酶c-Src如何通过调控ACSS2和ACLY来重塑胶质母细胞瘤的脂肪酸合成，从而促进肿瘤进展。

研究流程

研究分为多个步骤，详细流程如下：

1. c-Src在胶质母细胞瘤中的激活及其对肿瘤进展的促进作用

   • 通过检测33例临床胶质瘤样本中c-Src的磷酸化水平，发现c-Src在高级别胶质瘤中显著激活。
   • 使用c-Src抑制剂（PP2和saracatinib）处理胶质瘤细胞，发现c-Src的抑制显著降低了肿瘤细胞的增殖能力。
   • 通过小鼠原位移植实验，进一步验证了c-Src在胶质母细胞瘤进展中的关键作用。

2. c-Src通过调控ACSS2促进乙酸来源的乙酰辅酶A合成

   • 通过亲和纯化和液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术，鉴定出ACSS2和ACLY是c-Src的相互作用蛋白。
   • 实验表明，c-Src通过磷酸化ACSS2的Tyr530和Tyr562位点，促进乙酸转化为乙酰辅酶A。
   • 使用核磁共振（NMR）和质谱技术，证实c-Src敲低显著降低了乙酸来源的乙酰辅酶A和脂肪酸合成。

3. c-Src通过磷酸化ACLY抑制其活性并促进NADPH生成

   • 研究发现，c-Src通过磷酸化ACLY的Tyr682位点抑制其活性，从而将柠檬酸分流至IDH1催化的NADPH生成途径。
   • 实验表明，c-Src的抑制作用显著提高了NADPH水平，为脂肪酸合成提供了还原当量。

4. c-Src通过协同调控ACSS2和ACLY优化脂肪酸合成

   • 通过双敲低ACSS2和ACLY的实验，证实c-Src通过同时调控这两个酶来满足胶质母细胞瘤对乙酰辅酶A和NADPH的双重需求。
   • 小鼠原位移植实验进一步验证了c-Src通过调控ACSS2和ACLY促进胶质母细胞瘤进展的机制。

主要结果

1. c-Src在胶质母细胞瘤中的激活

   • 临床样本分析显示，c-Src在高级别胶质瘤中显著激活，且其活性与肿瘤恶性程度呈正相关。
   • c-Src抑制剂显著抑制了胶质瘤细胞的增殖和肿瘤形成。

2. c-Src通过磷酸化ACSS2促进乙酸来源的乙酰辅酶A合成

   • c-Src通过磷酸化ACSS2的Tyr530和Tyr562位点，显著提高了乙酸转化为乙酰辅酶A的效率。
   • c-Src敲低显著降低了乙酸来源的乙酰辅酶A和脂肪酸合成。

3. c-Src通过磷酸化ACLY抑制其活性并促进NADPH生成

   • c-Src通过磷酸化ACLY的Tyr682位点抑制其活性，从而将柠檬酸分流至IDH1催化的NADPH生成途径。
   • c-Src的抑制作用显著提高了NADPH水平，为脂肪酸合成提供了还原当量。

4. c-Src通过协同调控ACSS2和ACLY优化脂肪酸合成

   • 双敲低ACSS2和ACLY的实验表明，c-Src通过同时调控这两个酶来满足胶质母细胞瘤对乙酰辅酶A和NADPH的双重需求。
   • 小鼠原位移植实验进一步验证了c-Src通过调控ACSS2和ACLY促进胶质母细胞瘤进展的机制。

结论

本研究揭示了c-Src通过磷酸化ACSS2和ACLY，重塑胶质母细胞瘤的脂肪酸合成途径，从而满足肿瘤细胞对乙酰辅酶A和NADPH的双重需求。这一发现不仅深化了对胶质母细胞瘤代谢重编程机制的理解，还为开发针对c-Src的抑制剂提供了新的治疗策略。

研究亮点

1. 重要发现

   • 首次揭示了c-Src通过磷酸化ACSS2和ACLY协同调控脂肪酸合成的机制。
   • 发现了乙酸作为胶质母细胞瘤中乙酰辅酶A的重要来源，并阐明了其代谢途径。

2. 方法创新

   • 使用亲和纯化和LC-MS技术鉴定了c-Src的相互作用蛋白。
   • 通过核磁共振和质谱技术，精确量化了乙酸来源的乙酰辅酶A和脂肪酸合成。

3. 研究对象的特殊性

   • 研究聚焦于胶质母细胞瘤这一高度恶性的脑肿瘤，揭示了其独特的代谢特征。

研究意义

本研究不仅为胶质母细胞瘤的代谢重编程机制提供了新的见解，还为开发针对c-Src的抑制剂提供了理论依据。通过抑制c-Src的活性，可能有效阻断胶质母细胞瘤的脂肪酸合成途径，从而抑制肿瘤的生长和进展。此外，ACSS2和ACLY作为潜在的药物靶点，也为未来的抗肿瘤药物研发提供了新的方向。