本文由Jiafeng Li、Ruijie Liu、Hong Hu、Yishuai Huang等作者共同撰写，发表于《npj Precision Oncology》期刊，2024年出版。该研究由哈尔滨医科大学第一附属医院神经外科、黑龙江省高校神经外科重点实验室、哈尔滨医科大学中俄医学研究中心神经科学研究所等多个机构合作完成。研究聚焦于胶质瘤（glioma）的代谢调控机制，特别是甲硫氨酸（methionine）剥夺对胶质瘤进展的影响及其分子机制。
胶质瘤是中枢神经系统常见的恶性肿瘤，预后较差，现有治疗效果有限。近年来，针对胶质瘤代谢的研究逐渐成为热点。肿瘤细胞因其快速增殖和转移特性，需要大量能量供应，因此会改变其代谢模式，包括糖酵解、磷酸戊糖途径和氨基酸代谢等。研究表明，谷氨酰胺、天冬酰胺、赖氨酸等氨基酸的异常代谢在胶质瘤进展中起重要作用。甲硫氨酸作为一种必需氨基酸，在多种肿瘤中发挥关键作用。甲硫氨酸剥夺（methionine deprivation）已被证明能够抑制肿瘤细胞增殖，但其具体机制尚不明确。
长链非编码RNA（long non-coding RNAs, lncRNAs）在胶质瘤进展中扮演重要角色，能够通过多种机制调控肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和代谢重编程。然而，lncRNAs在甲硫氨酸代谢调控胶质瘤进展中的具体作用尚未得到充分研究。本研究旨在探索甲硫氨酸剥夺对胶质瘤进展的影响及其分子机制，特别是lncRNA TP53TG1在其中的作用。
研究分为多个步骤，包括细胞培养、基因表达分析、动物模型构建等。首先，研究人员从哈尔滨医科大学第一附属医院获取了20对低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤及其对应的邻近组织样本。细胞实验使用了U251和LN229两种胶质瘤细胞系，分别在正常培养基和甲硫氨酸剥夺培养基中培养。通过MTT实验、集落形成实验、EdU实验、Transwell实验等方法评估甲硫氨酸剥夺对胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。
为了探究甲硫氨酸剥夺的分子机制，研究人员通过RNA测序分析了甲硫氨酸剥夺后胶质瘤细胞中lncRNAs的表达变化，发现TP53TG1的表达显著下调。进一步通过生物信息学分析和实验验证，发现TP53TG1通过竞争性结合miR-96-5p调控STK17B的表达，从而影响胶质瘤的增殖和上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）过程。
研究发现，甲硫氨酸剥夺显著抑制了胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。在体外实验中，甲硫氨酸剥夺导致胶质瘤细胞活力下降，集落形成能力减弱，细胞增殖活性降低。在体内实验中，甲硫氨酸剥夺饮食显著抑制了裸鼠模型中胶质瘤的生长。
进一步研究发现，甲硫氨酸剥夺下调了lncRNA TP53TG1的表达，而TP53TG1在胶质瘤中高表达且与患者不良预后相关。TP53TG1通过竞争性结合miR-96-5p调控STK17B的表达，进而影响胶质瘤的增殖和EMT过程。实验表明，TP53TG1的过表达促进了胶质瘤细胞的增殖和EMT，而TP53TG1的敲低则抑制了这些过程。此外，miR-96-5p的过表达抑制了胶质瘤细胞的增殖和EMT，而STK17B的过表达则促进了这些过程。
本研究揭示了甲硫氨酸剥夺通过调控lncRNA TP53TG1/miR-96-5p/STK17B竞争性内源RNA（competing endogenous RNA, ceRNA）网络抑制胶质瘤增殖和EMT的分子机制。研究结果表明，甲硫氨酸剥夺可能成为一种有潜力的胶质瘤治疗策略，而TP53TG1可能作为胶质瘤的预后标志物和治疗靶点。
本研究不仅揭示了甲硫氨酸剥夺抑制胶质瘤进展的分子机制，还为胶质瘤的代谢治疗提供了新的理论依据。通过调控甲硫氨酸代谢，可能为胶质瘤患者提供一种新的治疗选择。此外，TP53TG1作为潜在的预后标志物和治疗靶点，具有重要的临床应用价值。
尽管本研究取得了重要进展，但仍有一些问题需要进一步探讨。例如，TP53TG1的亚细胞定位尚未直接验证，TP53TG1/miR-96-5p/STK17B ceRNA网络对EMT的具体调控机制也需要深入研究。此外，甲硫氨酸剥夺饮食的长期安全性和潜在副作用也需要进一步评估。
总之，本研究为胶质瘤的代谢治疗提供了新的视角，具有重要的科学和临床意义。