本文报告了一项关于胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GB）细胞在肿瘤微环境中通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）依赖的超氧化物歧化酶1（Superoxide Dismutase 1, SOD1）介导的适应性机制的研究。该研究由Sven König、Florian Strassheimer、Anna-Luisa Luger等作者团队完成，并于2024年发表在《Cell Death Discovery》期刊上。
胶质母细胞瘤是一种恶性脑肿瘤，患者的中位生存期通常不到两年。尽管标准治疗包括手术切除、放疗和化疗，但几乎所有患者都会在一年内出现疾病进展。肿瘤微环境中的缺氧和营养匮乏条件以及治疗干预都会诱导氧化应激，而SOD1作为氧化防御的关键酶，可能在肿瘤细胞的生存和增殖中发挥重要作用。SOD1是mTORC1的下游靶点，其活性可能通过mTORC1的调控来影响肿瘤细胞的适应性。
研究团队通过多种方法抑制SOD1的活性，包括shRNA介导的基因抑制、CRISPR/Cas9基因敲除以及药物抑制（使用小分子抑制剂ATN-224）。研究的主要流程包括以下几个步骤：
SOD1基因表达分析：通过公开数据库分析SOD1和SOD2在胶质瘤中的表达情况，发现SOD1的表达与胶质母细胞瘤的WHO分级无关，而SOD2的高表达与患者较差的生存率相关。
SOD1基因抑制实验：通过shRNA介导的基因抑制，研究人员在胶质母细胞瘤细胞中成功降低了SOD1的表达和活性。实验结果显示，SOD1抑制导致细胞内活性氧（ROS）水平升高，并增加了细胞对缺氧和营养匮乏诱导的细胞死亡的敏感性。
SOD1敲除实验：通过CRISPR/Cas9技术敲除SOD1基因，进一步验证了SOD1在胶质母细胞瘤细胞中的重要性。敲除SOD1的细胞在缺氧条件下表现出更高的ROS水平和更低的克隆形成能力。
药物抑制实验：使用小分子抑制剂ATN-224抑制SOD1活性，结果显示ATN-224能够显著降低SOD1活性，并增加细胞对缺氧和营养匮乏的敏感性。此外，ATN-224与mTORC1抑制剂雷帕霉素的联合使用部分逆转了雷帕霉素单药治疗的保护作用。
mTORC1-SOD1轴的研究：研究人员通过mTORC1抑制剂雷帕霉素和mTORC1激活的TSC2敲除细胞，研究了mTORC1对SOD1活性的调控。结果显示，mTORC1的抑制增强了SOD1的活性，而mTORC1的激活则降低了SOD1的活性。
研究的主要结果表明，SOD1在胶质母细胞瘤细胞的适应性中起着关键作用。SOD1的抑制导致细胞内ROS水平升高，增加了细胞对缺氧和营养匮乏的敏感性，并降低了NADPH/NADP比值。此外，mTORC1通过调控SOD1的活性，影响了肿瘤细胞在微环境中的生存能力。ATN-224作为SOD1抑制剂，能够显著增强胶质母细胞瘤细胞对缺氧和营养匮乏的敏感性，并部分逆转了mTORC1抑制剂的保护作用。
该研究揭示了SOD1在胶质母细胞瘤细胞适应肿瘤微环境中的重要作用，并提出了SOD1作为潜在治疗靶点的可能性。通过抑制SOD1，可以增强肿瘤细胞对缺氧和营养匮乏的敏感性，从而可能提高现有治疗策略的效果。此外，mTORC1-SOD1轴的调控机制为开发新的联合治疗方案提供了理论依据。
研究还指出，SOD1抑制可能通过破坏肿瘤细胞的氧化还原平衡来增强其对缺氧和营养匮乏的敏感性。此外，ATN-224在其他肿瘤类型中的临床试验结果也为其在胶质母细胞瘤中的应用提供了参考。
该研究为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的思路，揭示了SOD1在肿瘤微环境中的关键作用，并为未来的临床研究奠定了基础。