本文是一篇关于IDH突变型胶质瘤（IDH-mutant gliomas）进展过程中细胞状态和致癌驱动因素的研究报告，属于类型a：单篇原创研究的学术报告。以下是该研究的详细介绍：
本研究的主要作者包括Jingyi Wu、L. Nicolas Gonzalez Castro、Sofia Battaglia等，他们分别来自Dana-Farber癌症研究所、Broad研究所、哈佛医学院等机构。该研究于2024年发表在《Nature Cancer》期刊上，DOI为10.1038/s43018-024-00865-3。
IDH突变型胶质瘤是一种常见的成人脑肿瘤，占所有成人胶质瘤的约25%。这类肿瘤最初生长缓慢，但最终会进展为致命的高级别肿瘤。IDH基因突变导致肿瘤细胞产生致癌代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2HG），进而引发广泛的DNA超甲基化（hypermethylation），抑制肿瘤抑制基因的表达并激活致癌信号通路。尽管低级别IDH突变型胶质瘤预后较好，但它们最终会进展为高级别肿瘤，导致患者死亡。本研究旨在通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞染色质可及性测序（scATAC-seq）技术，揭示IDH突变型胶质瘤在进展过程中的细胞状态变化和致癌驱动机制。
研究流程包括以下几个步骤：
研究团队收集了10例不同级别的IDH突变型胶质瘤样本，包括少突胶质细胞瘤（oligodendrogliomas）和星形细胞瘤（astrocytomas）。通过scRNA-seq和scATAC-seq技术，研究人员对这些肿瘤的单细胞进行了基因表达和染色质可及性分析。此外，研究还整合了28例已发表的IDH突变型胶质瘤的scRNA-seq数据。
研究人员将肿瘤细胞的基因表达和染色质可及性数据与正常脑细胞的单细胞数据进行比较，确定了肿瘤细胞的不同发育状态。结果显示，IDH突变型胶质瘤的恶性细胞主要表现出少突胶质祖细胞样（OPC-like）和神经祖细胞样（NPC-like）的表型。低级别肿瘤主要由OPC-like细胞驱动，而高级别肿瘤中NPC-like细胞的比例显著增加。
通过比较scRNA-seq和scATAC-seq数据，研究人员发现，尽管不同恶性细胞类型在基因表达上存在差异，但它们的染色质可及性模式非常相似，表明这些细胞具有较高的表观遗传可塑性。这种可塑性可能允许OPC-like细胞部分重编程为NPC-like细胞，从而推动肿瘤进展。
研究还发现，随着肿瘤进展，DNA超甲基化逐渐丢失，肿瘤细胞转而依赖遗传改变来维持其恶性表型。高级别肿瘤中常见的遗传改变包括PDGFRA、MYCN和CDK4基因的扩增，以及CDKN2A和IFN相关基因的缺失。这些遗传改变可能补偿了DNA超甲基化丢失对肿瘤细胞的影响。
研究进一步揭示了IDH突变型胶质瘤通过表观遗传和遗传机制抑制IFN信号通路。低级别肿瘤通过DNA超甲基化抑制IFN信号，而高级别肿瘤则通过遗传缺失（如IFNA/B基因簇的缺失）来抑制IFN信号。这种抑制可能有助于肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。
本研究揭示了IDH突变型胶质瘤在进展过程中细胞状态和致癌驱动因素的变化。低级别肿瘤主要由OPC-like细胞驱动，依赖DNA超甲基化维持其恶性表型；而高级别肿瘤中NPC-like细胞的比例增加，依赖遗传改变推动肿瘤进展。此外，IFN信号通路的抑制在肿瘤进展中起到了关键作用。这些发现为IDH突变型胶质瘤的诊断和治疗提供了新的思路，尤其是针对表观遗传和遗传改变的靶向治疗。
研究还通过患者来源的类器官模型验证了DNA甲基转移酶抑制剂（DNMT1抑制剂）对IFN信号通路的激活作用，表明表观遗传治疗在IDH突变型胶质瘤中的潜在应用价值。
本研究通过单细胞多组学分析，深入揭示了IDH突变型胶质瘤的进展机制，为未来的诊断和治疗提供了重要的科学依据。