本文报告了一项针对弥漫性内生性脑桥胶质瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG）的首次人体临床试验（BrainChild-03）的结果。DIPG是一种致命的中枢神经系统（CNS）肿瘤，患者的中位生存期仅为11个月。由于B7-H3在儿童CNS肿瘤中表达，研究团队设计了一种靶向B7-H3的嵌合抗原受体T细胞（B7-H3 CAR T细胞），并通过脑室内（intracerebroventricular, ICV）重复给药的方式，评估其在复发或难治性CNS肿瘤及DIPG患者中的安全性和耐受性。
DIPG是一种高度侵袭性的脑干肿瘤，每年在美国导致约25,000年的生命损失。尽管CAR T细胞在治疗儿童白血病方面取得了显著成效，但其在DIPG中的应用仍处于早期阶段。B7-H3（CD276）在DIPG中广泛表达，因此研究团队设计了靶向B7-H3的CAR T细胞，并进行了临床前研究，证明了其有效性。基于这些结果，研究团队启动了BrainChild-03试验，旨在评估ICV给药的B7-H3 CAR T细胞在DIPG患者中的安全性和耐受性。
BrainChild-03是一项单中心、剂量递增的1期临床试验，主要目标是评估ICV给药的B7-H3 CAR T细胞的可行性和耐受性。次要目标包括CAR T细胞的分布和患者生存期的评估。研究纳入了23名DIPG患者，其中21名接受了重复剂量的ICV B7-H3 CAR T细胞治疗。患者未接受淋巴清除预处理，且在治疗期间不允许进行其他肿瘤导向治疗（如再放疗）。研究共进行了253次ICV给药，确定了最高计划剂量方案（DR4，每次剂量为10×10^7细胞）为最大耐受剂量方案。
研究结果显示，ICV给药的B7-H3 CAR T细胞在DIPG患者中具有良好的耐受性。常见的不良事件包括头痛、疲劳和发热。在DR2剂量方案中，有一例剂量限制性毒性（DLT）事件，即肿瘤内出血。所有接受治疗的患者（n=21）的中位生存期为10.7个月，从诊断到死亡的中位生存期为19.8个月，其中3名患者在诊断后44、45和52个月仍然存活。
这项首次人体试验表明，ICV给药的B7-H3 CAR T细胞在DIPG患者中具有良好的耐受性，并且可能具有临床疗效，值得在2期多中心试验中进一步研究。研究结果为DIPG的治疗提供了新的希望，并为未来的CAR T细胞疗法奠定了基础。
研究团队计划开展多中心2期试验，以进一步评估ICV给药的B7-H3 CAR T细胞的疗效。此外，团队还将继续探索增强CAR T细胞迁移和效应功能的策略，并寻找协同治疗组合，以进一步提高DIPG患者的生存率和生活质量。
本文引用了多项相关研究，包括CAR T细胞在儿童白血病中的应用、B7-H3在DIPG中的表达及其作为治疗靶点的潜力等。这些研究为本文的临床试验设计提供了理论基础和前期数据支持。
本文的主要作者包括Nicholas A. Vitanza、Rebecca Ronsley等，研究机构包括Seattle Children’s Research Institute、University of Washington等。研究得到了多个基金会和研究机构的资助，包括Avery Huffman DIPG Foundation、St. Baldrick’s Foundation等。
所有原始数据和分析结果均可通过Seattle Children’s Research Institute的知识产权办公室申请获取，需遵守相关知识产权和保密协议。
本文为DIPG的治疗提供了新的思路和方法，具有重要的科学和临床应用价值。