胶质瘤Nature子刊高水平文章

本文报告了一项随机II期临床试验，研究了在恶性胶质瘤患者中使用TLR激动剂（poly-ICLC或resiquimod）联合自体肿瘤裂解物脉冲树突状细胞（ATL-DC）疫苗的疗效。该研究由Richard G. Everson、Willy Hugo、Lu Sun等作者主导，研究团队来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）等多个机构，研究结果于2024年发表在《Nature Communications》期刊上。

研究背景

恶性胶质瘤是一种高度侵袭性的脑肿瘤，尽管近年来在遗传学和免疫学方面取得了显著进展，但标准治疗方法的长期疗效仍然有限。ATL-DC疫苗已被证明能够诱导局部和系统的抗肿瘤免疫反应，并在临床试验中显示出潜在的生存获益。然而，癌症免疫疗法的反应率存在较大差异，因此研究人员探索了增强疫苗效力的策略。TLR（Toll样受体）激动剂能够激活抗原呈递细胞（如树突状细胞），增强T细胞启动，并减少髓系来源的抑制性细胞（MDSC），因此被认为是与ATL-DC疫苗联合使用的合理候选药物。

研究流程

该研究纳入了23名新诊断或复发的WHO III-IV级恶性胶质瘤患者，随机分为三组：ATL-DC疫苗联合poly-ICLC组、ATL-DC疫苗联合resiquimod组和ATL-DC疫苗联合安慰剂组。所有患者接受了3次双周注射的ATL-DC疫苗，随后在4个月的间隔内接受最多7次加强注射。研究的主要终点是评估TLR激动剂对系统免疫反应的影响，并通过质谱流式细胞术（CyTOF）、批量RNA测序和单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术对患者的外周血单核细胞（PBMC）进行分析。

主要结果

1. 安全性：TLR激动剂的加入仅引起1-2级治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的不良反应为皮疹、发热和疲劳，所有不良事件均未导致住院或进一步治疗。
2. 免疫反应：TLR激动剂显著增强了系统免疫反应，表现为干扰素基因表达的增加和免疫细胞激活的变化。特别是，poly-ICLC治疗显著诱导了单核细胞和T淋巴细胞中的干扰素诱导基因（ISGs）表达。
3. 细胞表型变化：TLR激动剂治疗后，CD4+ T细胞上的PD-1表达增加，而CD8+ T细胞上的CD38和CD39表达减少，单核细胞比例增加。这些变化表明TLR激动剂增强了T细胞的活性和适应性。
4. 生存获益：表现出较高干扰素反应基因表达的患者显示出更长的生存期和延迟的疾病进展。特别是，poly-ICLC组的患者中位生存期显著延长。

结论

该研究表明，ATL-DC疫苗联合TLR激动剂（尤其是poly-ICLC）在恶性胶质瘤患者中是安全且耐受性良好的，能够诱导系统性的干扰素反应，增强T细胞活性，并可能延长患者的生存期。研究结果支持进一步开展更大规模的临床试验，以验证这种联合疗法的临床疗效。

研究亮点

1. 创新性：该研究首次在恶性胶质瘤患者中进行了高维度的单细胞分析，揭示了TLR激动剂对系统免疫反应的详细影响。
2. 临床意义：研究结果表明，干扰素反应基因的表达水平可以作为免疫治疗反应的生物标志物，具有潜在的临床应用价值。
3. 治疗潜力：poly-ICLC与ATL-DC疫苗的联合使用显示出显著的生存获益，特别是在IDH突变/III级胶质瘤患者中，所有接受该治疗的患者在数据截止时仍然存活。

未来方向

尽管该研究的结果令人鼓舞，但由于样本量较小，临床疗效的解释需谨慎。未来的研究应进一步验证这些发现，并探索TLR激动剂与其他免疫疗法（如PD-1抑制剂）的联合使用，以进一步提高恶性胶质瘤的治疗效果。