胶质瘤Nature子刊高水平文章

本文发表于《Nature Communications》期刊，由Cristiana Spinelli、Lata Adnani、Brian Meehan、Laura Montermini、Sidong Huang、Minjun Kim、Tamiko Nishimura、Sidney E. Croul、Ichiro Nakano、Yasser Riazalhosseini和Janusz Rak等作者共同完成。研究主要围绕胶质母细胞瘤（GBM）中的血管生成机制展开，特别是通过间充质胶质瘤干细胞（mesenchymal glioma stem cells, mes-GSCs）释放的细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）对血管生成的影响进行了深入探讨。

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且致命的原发性脑肿瘤之一，其血管生成异常复杂且异质性高。尽管针对血管内皮生长因子（VEGF）的抗血管生成疗法在GBM患者中显示出一定的血管反应，但并未显著改善患者的生存率。这表明GBM的血管生成机制可能涉及其他未被充分理解的途径。近年来，细胞外囊泡（EVs）在肿瘤微环境中的作用逐渐受到关注，特别是其在肿瘤细胞与内皮细胞之间的信息传递中的作用。本研究旨在探讨不同分子亚型的胶质瘤干细胞（GSCs）如何通过EVs影响血管生成，并揭示其潜在的分子机制。

研究流程

研究分为多个步骤，首先通过体内实验比较了前神经型（proneural, PN）和间充质型（mesenchymal, Mes）GSCs在免疫缺陷小鼠中引发的肿瘤血管模式差异。结果显示，Mes-GSCs引发的肿瘤血管呈现出一种独特的“血管扩张”（vasectasia）现象，即血管直径显著增大，而PN-GSCs则主要引发典型的血管生成（angiogenesis）。进一步的研究发现，Mes-GSCs通过释放携带EGFR（表皮生长因子受体）的EVs，将EGFR转录本传递给内皮细胞，从而引发血管扩张。

为了验证这一机制，研究团队通过药理学（使用EGFR抑制剂dacomitinib）和基因编辑（CRISPR/Cas9敲除EGFR）方法，抑制了内皮细胞中EGFR的表达和磷酸化。结果显示，这两种方法均能显著抑制Mes-GSCs引发的血管扩张现象。此外，EGFR抑制还显著延长了小鼠的生存期，并与VEGF阻断疗法产生了协同效应。

主要结果

1. 不同GSCs亚型引发不同的血管模式：PN-GSCs引发的肿瘤血管呈现典型的血管生成模式，而Mes-GSCs则引发了血管扩张现象。
2. EVs介导的EGFR传递：Mes-GSCs通过EVs将EGFR转录本传递给内皮细胞，导致内皮细胞中EGFR的持续表达和激活。
3. EGFR抑制对血管扩张的影响：通过药理学和基因编辑方法抑制EGFR的表达和磷酸化，能够显著抑制Mes-GSCs引发的血管扩张现象。
4. EGFR抑制与VEGF阻断的协同效应：EGFR抑制显著延长了小鼠的生存期，并与VEGF阻断疗法产生了协同效应，进一步抑制了肿瘤的生长。

结论

本研究揭示了Mes-GSCs通过EVs介导的EGFR传递在GBM血管生成中的重要作用，特别是其引发的血管扩张现象。这一发现为GBM的治疗提供了新的思路，即通过抑制EGFR信号通路来克服VEGF阻断疗法的耐药性。此外，研究还表明，EVs在肿瘤微环境中的信息传递可能是一个潜在的治疗靶点。

研究亮点

1. 新颖的血管生成机制：首次揭示了Mes-GSCs通过EVs介导的EGFR传递引发血管扩张的机制。
2. EVs在肿瘤微环境中的作用：研究深入探讨了EVs在肿瘤细胞与内皮细胞之间的信息传递中的作用，为肿瘤微环境的研究提供了新的视角。
3. 潜在的治疗靶点：EGFR抑制与VEGF阻断的协同效应为GBM的治疗提供了新的策略，具有重要的临床应用价值。

研究意义

本研究不仅深化了对GBM血管生成机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了理论依据。通过抑制EGFR信号通路，可能能够克服现有抗血管生成疗法的局限性，从而改善GBM患者的预后。此外，EVs在肿瘤微环境中的作用也为未来的肿瘤治疗研究提供了新的方向。