胶质瘤Nature子刊高水平文章

本文介绍了一项关于新型溶瘤腺病毒AD-TD-nsIL12在复发性高级别胶质瘤（HGG）患者中的安全性和初步疗效的I期临床试验。该研究由Weihai Ning、Xiao Qian等研究人员主导，发表在《Nature Communications》期刊上，于2024年9月30日接受发表。

研究背景

高级别胶质瘤（HGG）是中枢神经系统中最致命的恶性肿瘤之一，复发率高，预后极差。尽管现有的标准治疗方案（如手术切除、放疗和替莫唑胺化疗）能够延缓肿瘤进展，但复发后的中位生存期仅为6-8个月。溶瘤病毒（Oncolytic Viruses, OVs）作为一种新兴的癌症治疗手段，具有选择性杀伤肿瘤细胞的能力，并能通过重塑肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）来增强抗肿瘤免疫反应。然而，现有的溶瘤病毒在临床应用中存在疗效不足和安全性问题。因此，本研究旨在评估一种新型溶瘤腺病毒AD-TD-nsIL12在复发性HGG患者中的安全性和初步疗效。

研究设计与方法

本研究是一项单臂、剂量递增的I期临床试验，共纳入了8名复发性HGG患者。患者通过立体定向或Ommaya储液囊进行瘤内注射AD-TD-nsIL12，剂量分别为5×10^9、1×10^10和5×10^10病毒颗粒（vp）。主要研究终点是确定最大耐受剂量（MTD），次要终点包括毒性和抗肿瘤能力。

研究结果

在5×10^9和1×10^10 vp剂量下，患者仅表现出轻微的不良事件（AEs）。然而，在5×10^10 vp剂量下，两名患者出现了3级癫痫发作，因此确定1×10^10 vp为最大耐受剂量。在随访期间，四名患者出现了脑积水，其中两名患者通过脑室-腹腔分流术缓解了症状，另外两名患者仅表现为脑室扩大，未出现神经功能恶化。在疗效方面，一名患者达到了完全缓解（CR），另一名患者达到了部分缓解（PR），并且在治疗后观察到CD4+和CD8+ T细胞浸润到肿瘤组织中。

结论

AD-TD-nsIL12在复发性HGG患者中表现出良好的安全性和初步的抗肿瘤疗效。1×10^10 vp被确定为最大耐受剂量，且多次注射未导致毒性累积。尽管部分患者出现了脑积水，但其与病毒注射的关联尚不明确。研究结果表明，AD-TD-nsIL12在复发性HGG患者中具有潜在的治疗价值，尤其是在肿瘤与脑室系统相连的情况下。

研究亮点

1. 新型溶瘤病毒设计：AD-TD-nsIL12是一种第三代溶瘤腺病毒，通过基因修饰增强了肿瘤选择性复制能力，并携带了经过改造的非分泌型IL-12（nsIL12），以减少系统性毒性。
2. 安全性验证：研究首次在复发性HGG患者中验证了AD-TD-nsIL12的安全性，确定了最大耐受剂量，并证明了多次注射的可行性。
3. 初步疗效：尽管样本量较小，但研究观察到部分患者的肿瘤显著缩小，并伴有免疫细胞的浸润，表明AD-TD-nsIL12具有潜在的抗肿瘤活性。

研究意义

该研究为复发性HGG患者提供了一种新的治疗选择，尤其是在肿瘤与脑室系统相连的情况下。AD-TD-nsIL12的安全性验证为其进一步开展II期临床试验奠定了基础。此外，研究还展示了溶瘤病毒与免疫调节因子（如IL-12）联合应用的潜力，为未来的癌症免疫治疗提供了新的思路。

未来展望

尽管本研究取得了积极的初步结果，但由于样本量较小，AD-TD-nsIL12的疗效仍需在更大规模的临床试验中进一步验证。此外，未来的研究可以探索AD-TD-nsIL12与其他免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）的联合应用，以进一步提高治疗效果。