早期哺乳动物发育中细胞命运决定的分子机制综述

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细胞命运决定 细胞异质性 细胞极性 单细胞组学 哺乳动物胚胎植入前

细胞命运决定机制的组学观点

背景介绍

在哺乳动物早期胚胎发育过程中，一个全能的合子（zygote）经过数次细胞分裂和两轮细胞命运决定（cell fate determination），最终形成成熟的囊胚（blastocyst）。在此过程中，随着胚胎的压缩，顶-基细胞极性（apicobasal cell polarity）的确立破坏了胚胎的对称性并指导了后续的细胞命运选择。内细胞团（inner cell mass，ICM）和滋养外胚层（trophectoderm, TE）的谱系分离是细胞分化的第一个标志，但一些分子已被证明在更早的阶段（如2-细胞和4-细胞阶段）通过细胞间的变异（inter-cellular variations）偏向早期细胞命运。

揭示早期细胞命运决定的机制已成为一个重要的研究课题。在本篇综述中，我们总结了在早期胚胎发生过程中发生的分子事件及其在细胞命运决定中的调控作用。此外，单细胞组学技术作为早期胚胎发生研究的有力工具，已被应用于小鼠和人类的着床前胚胎，并为细胞命运调节器的发现做出了贡献。

论文来源

本文由Lin-Fang Ju、Heng-Ji Xu、Yun-Gui Yang和Ying Yang撰写，分别来自中国科学院大学、北京基因组研究所和中科院精准医学与基因组创新研究中心。该论文发表于2023年的《Genomics Proteomics Bioinformatics》期刊。

研究流程

初步研究

研究首先关注了哺乳动物早期胚胎发生过程中的分子事件。在着床前，受精卵经历了2-细胞、4-细胞、8-细胞和桑葚胚（morula，16至32个细胞的胚胎）阶段，最终形成一个中空的球形囊胚。在这一过程中发生了一系列事件，包括合子基因组激活（zygote genome activation，ZGA）、胚胎压缩和两轮细胞命运决定。

分子机制

为了更好地理解早期细胞命运决定背后的分子机制，研究探讨了几种关键的转录因子和信号通路的作用。

  1. 首次细胞命运决定：

    • 第一次细胞命运决定将细胞分离为TE和ICM谱系。代表性的转录因子如SOX2、OCT4和NANOG在ICM中激活，而CDX2在TE中表达。SOX2和OCT4在桑葚胚和囊胚阶段高表达，并且在2-细胞和4-细胞阶段可检测到。
    • Hippo和Notch信号通路也在首次细胞命运决定中起重要作用。Hippo通路通过TEAD4和YAP的改变状态在ICM细胞中激活，而在TE细胞中不活跃。未磷酸化的YAP从细胞质转移到细胞核，与TEAD4相互作用，促进TE谱系特异性基因CDX2和GATA3的表达。
    • Notch信号通路协同YAP和TEAD4控制首次细胞命运决定。在TE细胞中，Hippo和Notch通路的NICD–RBPJ复合物进入细胞核，上调TE特异性基因如CDX2的表达。

  2. 第二细胞命运决定：

    • 第二次细胞命运决定进一步将ICM细胞分化为EPI和PE细胞。特定的标志性转录因子如NANOG和GATA6分别标识EPI和PE谱系。NANOG和OCT4协同上调FGF4的表达并抑制GATA6的表达。FGF4与FGFR特异性结合，激活FGF/MAPK信号级联反应，提高GATA6的表达并抑制NANOG，从而促进PE谱系的形成。

细胞极性的建立

当压实过程开始时，胚胎的卵裂球打破细胞形态的对称性，分裂为极性细胞和非极性细胞。极性细胞在外部区域，而非极性细胞在中心区域。极性细胞的顶端皮质建立了一个包含顶极性蛋白的F-肌动蛋白环，这种细胞极性与Hippo信号通路互作来调节细胞命运的分配。

细胞异质性

在早期细胞命运决定过程中，细胞在RNA转录、组蛋白修饰和转录因子动力学等方面表现出显著的异质性。这些细胞差异通过影响特定转录因子的功能来影响后续的细胞命运决定。例如，CARM1及其甲基化的组蛋白H3在4-细胞期胚胎的细胞间差异显著，这种差异推动了细胞命运的确定。

研究结果

  1. 首次细胞命运决定
  • 在第一次细胞命运决定中，ICM和TE细胞谱系通过SOX2、OCT4和NANOG等转录因子的激活得以实现，Hippo和Notch信号通路的活性在不同谱系中有显著差异。
  1. 第二细胞命运决定
  • 第二次细胞命运决定进一步将ICM细胞分化为EPI和PE细胞，FGF信号通路在其中起到关键作用。
  1. 细胞极性
  • 在细胞极性的建立中，细胞形态的对称性被打破，极性细胞逐步形成，顶极性蛋白及其F-肌动蛋白环在外部区域积累，参与细胞命运的调控。
  1. 细胞异质性
  • 早期胚胎中的细胞表现出显著的异质性，这些异质性通过影响转录因子如SOX2、NANOG和CDX2的动态行为，进而影响细胞命运的决定。

结论与意义

研究结论

本文通过总结早期哺乳动物胚胎发展过程中分子事件及其在细胞命运决定中的作用，指出了单细胞组学技术在这类研究中的强大应用潜力。研究发现，转录因子、信号通路、细胞极性和细胞异质性共同构成了一个复杂的网络，通过多层次的调控，准确地决定了细胞命运。

科学价值

这些研究对理解哺乳动物胚胎早期发育的机制具有重要意义，不仅为基础生物学研究提供了深厚的理论支持，还在医学领域，尤其是生殖医学和干细胞研究领域具有广泛的应用前景。

未来展望

尽管研究取得了诸多进展，仍有许多未解之谜。例如，是否存在其他重要的调控层，例如RNA翻译，在2-4细胞期或更早阶段不对称分布并与早期细胞命运分离有关？是否存在其他类型的组蛋白修饰，如组蛋白乙酰化，决定细胞命运的不同调控轴？细胞间异质性的起源是什么？这些问题的答案将为早期细胞命运调控的详细机制提供更加清晰的图景。

单细胞组学/多组学技术的发展使得基因组和表观基因组剖析成为可能，并有助于全面理解早期胚胎发育的过程。随着技术的不断创新和应用，这些问题将在未来的研究中得到进一步解答。