学术背景 遗传性耳聋是全球范围内最常见的感官障碍之一，影响着超过4亿人，其中约60%的先天性耳聋与遗传因素有关。尽管腺相关病毒（AAV）介导的基因治疗在治疗遗传性耳聋方面显示出巨大潜力，但其特异性和安全性仍存在显著问题。耳蜗结构的复杂性进一步增加了基因递送的精确性挑战。为了解决这些问题，研究人员开发了一种新的工作流程——基于AAV报告基因的体内转录增强子重建（ARBITER），用于解析听力损失基因的增强子。这一研究旨在通过识别和工程化增强子，实现高效且特异性的基因治疗，从而恢复听力功能。 论文来源 这篇论文由Simeng Zhao、Qiuxiang Yang、Zehua Yu等作者共同撰写，来自上海科技大学iHuman研究所、生命科学与技术学院，以及中国科学院昆明动物研究所等机构。论文于20...
高精度碱基编辑技术在灵长类和人类视网膜中的应用 研究背景 Stargardt病是一种目前无法治愈的遗传性神经退行性疾病，主要由于ABCA4基因的功能缺失突变导致黄斑变性和失明。ABCA4基因编码的蛋白是一种膜脂翻转酶，位于光感受器和视网膜色素上皮细胞（RPE细胞）中，负责防止有毒视黄醛在视网膜中的积累。Stargardt病最常见的突变是ABCA4基因中的c.5882G>A（p.Gly1961Glu）点突变，该突变导致蛋白质功能丧失，从而引发疾病。 尽管已有一些关于碱基编辑在细胞系和小鼠模型中的研究，但在人类和非人灵长类（NHPs）的神经组织中实现高效基因编辑仍是一个挑战。本研究旨在开发一种基于腺相关病毒（AAV）的腺嘌呤碱基编辑策略，以纠正ABCA4基因中的c.5882G>A突变，并在人类和...
基因治疗新突破：Repair Drive技术实现肝细胞体内扩增 学术背景 基因治疗是近年来医学研究的热点领域，尤其是针对肝脏疾病的基因治疗，由于肝脏在代谢中的核心作用，成为了研究的重要目标。尽管已有的基因编辑技术如CRISPR-Cas9在基因敲除方面取得了显著进展，但大多数肝脏疾病需要的是基因修复（correction）而非敲除（disruption）。然而，基因修复的效率和精确性在终末分化的肝脏细胞中非常有限，这严重限制了其临床应用。为了解决这一问题，研究团队开发了一种名为Repair Drive的新技术，旨在通过短暂抑制一个必需基因（essential gene），选择性地扩增经过同源定向修复（HDR, Homology-Directed Repair）的肝细胞，从而提高基因修复的效率。...
关于纤毛疾病的研究：CCDC39/CCDC40异二聚体在原发性纤毛运动障碍中的作用 学术背景 原发性纤毛运动障碍（Primary Ciliary Dyskinesia, PCD）是一种罕见的单基因遗传病，主要表现为慢性呼吸道感染、不育和器官偏侧缺陷。尽管已有超过50个与PCD相关的基因被鉴定出来，但CCDC39（卷曲螺旋结构域蛋白39）和CCDC40基因的变异尤其会导致严重的疾病表现，而这些表现仅靠纤毛运动功能丧失无法完全解释。本研究旨在探讨CCDC39和CCDC40基因变异对细胞功能的更广泛影响，特别是它们在纤毛组装和稳定性中的作用，以及这些变异如何导致严重的PCD症状。 论文来源 本研究由Steven L. Brody、Jiehong Pan等研究人员共同完成，研究团队来自Washing...
基于患者来源类器官建立个性化反义寡核苷酸（ASO）筛选平台 学术背景 近年来，随着基因组测序技术的快速发展，越来越多的罕见遗传病被发现与特定的基因突变相关。反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides, ASOs）作为一种能够靶向特定RNA序列的治疗手段，已经在多种遗传病的治疗中展现出潜力。ASOs通过结合目标mRNA，调节RNA的加工过程或影响蛋白质的表达水平，从而纠正由基因突变引起的病理表型。然而，尽管ASOs在实验室和临床中取得了显著成果，其个性化设计和临床前评估仍然面临时间和成本上的巨大挑战。特别是对于罕见病患者，开发针对其特定基因突变的ASOs需要高效的模型系统来验证其疗效。 为了解决这一问题，研究人员开发了一种基于患者来源类器官（organoids）的快速、...
持续性NRG1 III型在SOD1G93A小鼠中过表达对ALS相关病理的影响 背景与研究动机 肌萎缩性侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是一种影响上运动神经元和下运动神经元的毁灭性神经退行性疾病，导致逐步的肌肉麻痹和最终的死亡。当前没有能够显著延缓或阻止ALS病程的有效治疗方法。尽管多个ALS小鼠模型（如携带突变SOD1基因的小鼠）在药物研发中发挥了重要作用，但其在临床试验中的转化效果有限。ALS的复杂发病机制是导致这一问题的主要原因。 作为一种表皮生长因子样的生长因子，Neuregulin-1（NRG1）具有多效性调节功能，并在神经系统中发挥重要作用，如髓鞘形成和突触发生等。尽管病毒介导的NRG1 III型基因治疗在某些ALS小鼠模型中展现出...
反义寡核苷酸增强SLC20A2表达并抑制人源化小鼠模型中的脑钙化 背景与研究问题 原发性家族性脑钙化（Primary Familial Brain Calcification，PFBC）是一种与衰老相关的神经遗传性疾病，其特征是在基底神经节、丘脑、小脑等脑部区域出现双侧钙化沉积。PFBC患者常表现为头痛、帕金森样运动障碍、认知下降、焦虑和抑郁等多样症状。目前，对PFBC的临床管理仅依赖于对症治疗，尚无能有效抑制脑钙化进程的治疗方法。 已知PFBC的遗传学基础包括SLC20A2、PDGFRB、PDGFB等基因的突变，其中约61%的PFBC病例归因于SLC20A2基因的杂合性突变。然而，关于SLC20A2的突变如何导致脑钙化，其病理机制尚不完全清楚。本文的作者团队发现了SLC20A2基因的新型深...
新基因治疗方案或可控制局灶性皮质发育不良引起的癫痫发作 局灶性皮质发育不良（Focal Cortical Dysplasia，FCD）是一类由皮质发育异常引起的病症，常常伴随着药物抗性癫痫及认知和行为障碍。根据国际抗癫痫联盟（ILAE）2022年由Najm等人提议的分类标准，FCD可进一步分为孤立型（FCD I和II型）以及与主要病变相关的FCD III型。其中，FCD II型主要由体细胞突变引起，导致皮质分层失调和畸形神经元，而这些异常神经元会被整合到促癫痫脑回路中。最近，英国伦敦大学学院的Queens Square Institute of Neurology的Barbanoj等人通过实验发现了一种能够有效减少FCD II癫痫活动的基因治疗方法，这一发现为FCD相关癫痫的预防带来了新的希...
AAV介导的曲妥珠单抗中枢神经系统递送用于EGFR2阳性脑转移瘤 背景介绍 在乳腺癌治疗中，人表皮生长因子受体2（HER2）+ 的肿瘤表现出更为侵略性的特征，这给临床治疗带来了显著挑战。自1998年曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名赫赛汀®）获得批准以来，该药已显著改善HER2+ 乳腺癌患者的整体生存率。然而，对于发展为中枢神经系统（CNS） 的HER2+脑转移病例，由于存在脑血屏障及其他因素的影响，曲妥珠单抗在脑脊液中的半衰期较短（2-4天），传统的系统性抗HER2抗体治疗效果有限。因此，有必要寻求新的治疗途径来靶向HER2+ CNS疾病。 研究来源 本文的研究由Marcela S. Werner、Shweta Aras、Ashleigh R. Morgan等来自宾夕法尼亚大学佩雷...