单细胞轨迹的基因级对齐

基因级别单细胞轨迹比对:基于动态编程的新方法 单细胞RNA测序(Single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)技术的出现,极大推动了生物学的研究进程,使科学家能够观察到时间或空间中单细胞水平上的动态变化。然而,如何跨样本或条件(如对照与药物处理、体外与体内实验、健康与疾病等)比较这些动态变化,依然是一个巨大的挑战。本次研究通过开发一种称为“genes2genes”的新工具,试图解决单细胞轨迹比对中的关键问题,特别是在基因级别上实现精确的动态变化匹配。 本文由来自 Wellcome Sanger Institute、University of Cambridge、Columbia University 等机构的研究人员合作完成,通讯作者为 Sarah A. Tei...

人类大脑成熟过程中基因表达动态的颞叶皮层细胞图谱

人类大脑成熟中的基因表达动态研究:全新的时间性大脑细胞图谱 学术背景 人类大脑的发育和成熟是神经科学中的一个重要研究领域,但至今仍存在许多未解之谜。发育中的人类大脑在出生后经历了漫长而复杂的成熟过程,这一过程受到基因表达动态变化的引导。尽管先前基于体块组织(bulk tissue)进行的大规模转录组学研究揭示了基因表达的显著变化,尤其是在胎儿后期到婴儿早期的过渡阶段,以及童年和青春期大脑结构和功能的剧烈变化,但这些研究的局限性在于未能指明细胞类型特异性的基因表达动态。因此,每种不同细胞类型在童年至成年大脑成熟过程中究竟发生了怎样的基因表达变化仍是一个未解的科学问题。 此外,全球范围内目前建立的人类大脑细胞图谱以成人为主,缺乏对儿童阶段的涵盖。而非洲作为全球基因多样性最高的地区,其加速增长的儿...

单细胞RNA测序揭示剪接调控与自身免疫和炎症疾病的细胞类型特异性关联

单细胞RNA测序揭示外周血中细胞类型特异性剪接调控与自身免疫及炎症性疾病的关系 背景介绍 近年来,基因组研究的飞速发展带来了对复杂性状遗传基础的更深入认识。然而,对于大多数与复杂疾病相关的基因组关联位点(GWAS loci),它们的功能机制仍未完全解明。这些位点大多位于非编码基因组区域,而非直接编码蛋白质的区域。因此,理解转录后事件,例如选择性剪接(alternative splicing, AS),如何影响基因表达以及复杂疾病的遗传风险,显得至关重要。选择性剪接是调控基因功能和生成基因表达多样性的关键机制,而其在特定细胞类型和遗传背景中的作用目前研究较少。 此外,大规模的单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)技术为无偏地检测单细胞层面...

利用大规模微阵列进行可扩展的空间转录组学

利用大格式微阵列实现可扩展空间转录组学的新方法:Array-Seq技术的诞生 背景与研究起源 近年来,空间分子分析(spatiomolecular analyses)成为生物医学研究和临床病理学的重要工具,因为它能够研究组织中的细胞和分子空间位置如何影响其功能及其在健康和疾病中的异常变化。但现有的空间转录组学(spatial transcriptomics,ST)技术在多个层面面临制约:设备昂贵、操作复杂、表面积小、不支持大批量样本处理以及与常规组织学染色(如H&E染色)不兼容。这些缺点限制了技术的普及,也增大了其用于基础研究和临床分析的成本和难度。 早期的空间转录组学技术(如Visium平台)通过将空间条形码(spatial barcode)连接到捕获poly-A尾的寡聚核苷酸探针上实现了...

高效且高度放大的核酸靶标成像技术在细胞和组织病理学样本中的应用

在组织与临床研究中高效扩增核酸靶标信号的新平台:PSABER 研究背景及相关知识 自1960年代Pardue和Gall首次提出原位杂交(In Situ Hybridization,ISH)以来,这项技术因其能够在固定样本中直观地展示核酸靶标的空间分布而受到了广泛的研究和临床应用关注。ISH依赖目标RNA或DNA与补体探针的杂交反应,其结果可通过荧光显微镜或透射光显微镜进行分析。ISH技术广泛用于基因组DNA的定位、人类核型分析、单细胞RNA定量分析,以及核内染色体空间组织的研究。其中,荧光原位杂交技术(Fluorescent In Situ Hybridization,FISH)尤其得益于荧光显微镜的多重标记能力,从而实现了单样本中多种RNA转录物的可视化。 尽管ISH技术不断发展,但信号灵...

EvoAI实现蛋白质序列空间的极端压缩与重建

蛋白序列空间的极端压缩与重建:EvoAI的突破性研究 背景介绍 蛋白质的设计和优化已经成为生物技术、医学和合成生物学领域中的核心挑战之一。蛋白质的功能由其序列和结构决定,但这一功能性的序列空间(sequence space)非常复杂且高维,包含极大量的可能性。探索这一领域的关键性问题在于如何有效地解析和压缩这片几乎无穷大的序列空间,进而识别与功能密切相关的特征。以往的方法包括直接进化(directed evolution)、深度突变扫描(deep mutational scanning, DMS)、位点饱和突变(site-saturation mutagenesis)等实验策略,虽为揭示基因型与表型的关系提供了重要的见解,但在序列空间覆盖范围、准确性和高维分析能力方面受到显著限制。而计算方法...

一种用于多重缺失筛选的高效基准化基因编辑平台

高效齐全的基因组编辑工具:多重敲除筛选的高效校准Prime Editing平台 在基因组编辑领域,Prime Editing技术因其精确性和灵活性受到高度关注。这种方法无需双链断裂(DSBs),可直接在基因组中实现精准的单碱基替换和小型插入或缺失修改。然而,在大规模功能基因组学研究中,Prime Editing的应用面临效率低且不稳定的问题。为应对这一挑战,一项由Princeton University和University of California San Diego等多个研究机构的科研团队合作开展的研究,通过开发一个具有高编辑效率的Prime Editing平台,为解决多重敲除筛选问题带来了突破性进展。这篇题为“A benchmarked, high-efficiency prime ...

评估大型语言模型在基因集功能发现中的应用

基于大语言模型探索基因集合功能发现:GPT-4的表现优异 学术背景 在功能基因组学(functional genomics)领域,基因集合富集分析(gene set enrichment analysis)是理解基因功能及其相关生物学过程的重要方法。然而,当前的富集分析主要依赖于文献整理的基因功能数据库,例如Gene Ontology (GO)等,这些数据库存在一定的局限性:数据不完整且更新速度有限。这导致了许多基因集合无法通过传统工具有效解析,这些未曾被明确标注的基因集合正是潜在产生重要生物学新见解的源泉。 在这种背景下,近年来生成式人工智能(generative artificial intelligence),尤其是诸如GPT-4的“大语言模型”(large language mode...

基因组学研究揭示双相情感障碍的生物学和表型特征

双相情感障碍的基因组学研究 背景介绍 双相情感障碍(Bipolar Disorder, BD)是一种严重的精神疾病,全球范围内对疾病负担的贡献巨大。尽管双相情感障碍的遗传率高达60-80%,但其遗传基础的大部分仍未明确。过去的研究主要集中在欧洲裔人群中,缺乏对其他族裔的深入探讨。此外,双相情感障碍的异质性(如双相I型和II型)以及患者来源(临床、社区、自我报告)的差异可能导致遗传结构的差异。这些问题促使研究者们开展了迄今为止最大规模的多族裔全基因组关联研究(GWAS),旨在揭示双相情感障碍的遗传架构和生物学基础。 论文来源 这篇论文由Kevin S. O’Connell等来自全球多个研究机构的科学家共同完成,主要作者来自奥斯陆大学医院、伦敦大学学院、加州大学洛杉矶分校等知名机构。论文于202...

母体X染色体对雌性小鼠认知和大脑老化的影响

母源X染色体对雌性小鼠认知和脑老化的影响 背景介绍 在哺乳动物中,雌性细胞拥有两条X染色体,一条来自母亲(母源X染色体,Xm),另一条来自父亲(父源X染色体,Xp)。在胚胎发育过程中,其中一条X染色体会随机失活,这一过程被称为X染色体失活(X inactivation)。这种失活机制导致雌性个体在细胞水平上形成X染色体的嵌合现象(mosaicism),即某些细胞表达母源X染色体,而另一些细胞表达父源X染色体。这种嵌合现象在个体之间存在差异,有些个体甚至表现出X染色体失活的显著偏斜(skew)。X染色体的亲本来源可能通过DNA甲基化等表观遗传机制影响基因表达,从而在衰老和疾病过程中起到缓冲作用。然而,X染色体失活的偏斜或嵌合现象是否会影响雌性个体的功能,尤其是认知和脑老化,仍然是一个未解之谜。...