基于电机械模型的兰诺拉嗪治疗肥厚型心肌病心肌细胞剂量的研究

肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy, HCM）是一种常见的遗传性心脏病，全球约每500人中就有1人患病。HCM的主要特征是心肌不对称性肥厚，早期可能表现为左心室（Left Ventricle, LV）高动力性收缩，但随着病情发展，患者可能出现左心室流出道梗阻、心肌桥和心律失常等并发症，最终导致心脏功能恶化和心衰（Heart Failure, HF）。尤其是年轻患者，HCM进展为心衰的风险较高，约42%-52%的患者在60岁前会发展为心衰。因此，寻找有效的治疗方法对于改善HCM患者的生活质量和预后至关重要。

Ranolazine是一种常用于治疗心绞痛和心律失常的药物，近年来也被发现对HCM和心衰患者具有治疗潜力。研究表明，Ranolazine通过抑制心肌细胞中的晚期钠电流（Late Sodium Current, INaL），能够减轻电生理异常和心律失常，改善心脏功能。然而，关于Ranolazine对HCM心衰心肌细胞的电机械反应及其剂量效应的研究仍然不足。特别是，Ranolazine在不同程度心衰患者中的最佳剂量尚未明确。为此，研究人员通过计算模型系统地研究了Ranolazine对HCM心衰心肌细胞的电机械特性及其剂量效应。

研究来源

该研究由Taiwei Liu、Mi Zhou和Fuyou Liang共同完成，分别来自上海交通大学海洋与土木工程学院、上海交通大学医学院瑞金医院和上海交通大学海洋工程国家重点实验室。研究论文于2025年1月16日发表在Cellular and Molecular Bioengineering期刊上，题为《An Electromechanical Model-Based Study on the Dosage Effects of Ranolazine in Treating Failing HCM Cardiomyocyte》。

研究流程

1. 计算模型的构建

研究团队基于已有的左心室心肌细胞电机械模型，构建了适用于HCM心衰心肌细胞的模型。该模型包括四个子模型，分别描述心肌细胞的电生理活动、离子和分子转运、兴奋-收缩耦合以及被动机械特性。每个子模型通过常微分方程（Ordinary Differential Equations, ODEs）或偏微分方程（Partial Differential Equations, PDEs）进行描述。

• 电生理子模型：描述了心肌细胞的跨膜离子电流，特别是与HCM心衰相关的异常电流，如INaL和L型钙电流（ICaL）。
• 离子转运子模型：模拟了钠、钾、氯等离子的跨膜转运，确保细胞内离子稳态。
• 兴奋-收缩耦合子模型：通过交叉桥（Cross-Bridge, XB）动力学模型，将电信号与心肌细胞的收缩力联系起来。
• 被动机械特性子模型：描述了心肌细胞的粘超弹性力学行为，使用准线性粘弹性（Quasi-Linear Viscoelastic, QLV）模型和Holzapfel-Gasser-Ogden（HGO）模型进行模拟。

2. 模型参数的校准

研究团队根据文献数据对模型参数进行了校准，以模拟不同严重程度的心衰状态和Ranolazine治疗后的离子通道变化。关键参数包括INaL的通道电导（gNaL）、钠钙交换电流（INCX）的强度以及细胞内钙处理相关的参数。

3. 数值模拟与数据分析

研究团队进行了大量的数值模拟，模拟了HCM心衰心肌细胞在不同剂量Ranolazine治疗下的电机械行为。每个模拟包括1000个心动周期的等长收缩模拟和10个心动周期的等容收缩模拟。通过分析动作电位（Action Potential, AP）、细胞内钙瞬变（Calcium Transient, CaT）、总Cauchy应力（Total Cauchy Stress, TCS）和心肌细胞拉伸（Twitch Stretch, TS）等变量，评估了Ranolazine的治疗效果。

主要结果

1. Ranolazine对电生理异常的改善

研究发现，Ranolazine通过抑制INaL，显著改善了HCM心衰心肌细胞的电生理异常。具体表现为： - 动作电位延长：HCM心衰心肌细胞的AP显著延长，且伴随早期后除极（Early After-Depolarizations, EADs）。Ranolazine治疗后，EADs消失，AP波形趋于正常。 - 钙超载减轻：Ranolazine减少了舒张期细胞内钙超载，改善了心肌细胞的舒张功能。

2. Ranolazine的剂量效应

研究还发现，Ranolazine的治疗效果存在剂量依赖性。在中等程度心衰的HCM心肌细胞中，Ranolazine的有效剂量阈值为8 μM。当剂量低于8 μM时，电机械变量的改善不明显；而当剂量超过8 μM后，进一步增加剂量并未显著增强治疗效果。

3. 心衰严重程度对剂量效应的影响

研究进一步探讨了不同心衰严重程度下Ranolazine的剂量效应。结果显示： - 轻度心衰：有效剂量阈值为2 μM。 - 重度心衰：有效剂量阈值升高至9 μM。

这表明，Ranolazine的有效剂量阈值与心衰的严重程度密切相关。

结论

该研究通过计算模型系统地研究了Ranolazine对HCM心衰心肌细胞的电机械特性及其剂量效应。研究发现，Ranolazine通过抑制INaL，显著改善了HCM心衰心肌细胞的电生理异常和舒张功能。此外，Ranolazine的治疗效果存在剂量依赖性，且有效剂量阈值与心衰的严重程度相关。这些发现为理解Ranolazine的治疗机制提供了理论依据，并为临床个性化用药提供了重要参考。

研究亮点

1. 创新性方法：研究团队开发了包含电机械耦合的计算模型，能够更真实地模拟心肌细胞的生理行为。
2. 剂量效应的系统性研究：首次通过计算模型系统地研究了Ranolazine在不同心衰严重程度下的剂量效应。
3. 临床意义：研究结果为HCM心衰患者的个性化用药提供了理论支持，有助于优化Ranolazine的临床使用。

研究价值

该研究不仅深化了对Ranolazine治疗机制的理解，还为临床治疗提供了重要的剂量参考。未来，随着更多实验数据的积累，模型的精度和适用性将进一步提升，为HCM心衰患者的治疗提供更精准的指导。