慢性神经痛影响个体的情感和行为障碍，米诺环素在小鼠模型中具有抗抑郁效果

背景介绍

慢性神经性疼痛（Chronic Neuropathic Pain, CNP）对患者的生活质量影响深远，但个体之间对该痛的反应存在显著差异，有些患者会表现出严重的疼痛相关情感和行为障碍，而另一些则相对较轻。这种差异的原因尚不清楚，人们对揭示这些差异背后的机制有着浓厚的兴趣。关于心理社会因素如应对方式、疼痛灾难化和自我效能等对慢性疼痛患者自我报告疼痛强度的影响已有研究（Arnstein et al. 1999; Pincus et al. 2002; Wood et al. 2016; Lazaridou et al. 2022）。此外，抑郁和焦虑是常见的致残性共病，影响到约三分之一到三分之二的慢性疼痛患者（Cherif et al. 2020; Kec et al. 2022; Damci et al. 2022）。

此研究由澳大利亚悉尼大学（The University of Sydney）的Paul J. Austin率团队开展，文章题为《Minocycline abrogates individual differences in nerve injury-evoked affective disturbances in male rats and prevents associated supraspinal neuroinflammation》，发表于Journal of Neuroimmune Pharmacology 2024年第19卷第30页，DOI: https://doi.org/10.1007/s11481-024-10132-y。

研究目地及来源

主要作者和机构：作者包括Jayden A. O’Brien和Paul J. Austin，他们所属的机构是悉尼大学（University of Sydney）医学院和健康及脑与思想中心。该研究发表于2024年的Journal of Neuroimmune Pharmacology。

研究背景：慢性神经性疼痛引发一系列复杂的情绪和行为障碍，个体间的差异显著。尽管以往的研究揭示了米诺环素对人类和动物模型中情绪障碍的缓解作用，但这些研究通常未探讨米诺环素如何调控个体对神经损伤的情绪反应。此外，传统的行为范式未能捕捉到啮齿动物行为的复杂性。因此，本文探讨了通过纵向自然觅食范式测量神经损伤雄性大鼠的多种自发行为终点，研究米诺环素的长期口服给药对这些变化的影响。

研究方法

实验设计：实验选用6周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，共74只。大鼠单独饲养在开放顶部笼子中，用12：12的逆光暗周期。实验设计包括慢性压迫性损伤（CCI）和米诺环素处理、运动与感官测试、情绪与空间记忆行为测试。

具体流程： 1. CCI手术和米诺环素给药：大鼠被分为CCI模型和假手术组，部分CCI和假手术大鼠接受米诺环素（40 mg/kg/天）的口服给药。 2. 量化运动和感知测试：使用转棒仪和动态足底测痛仪测定大鼠的运动协调性和机械痛觉过敏。 3. 情绪和空间记忆行为测试：采用改良的径臂迷宫范式，通过视频记录和编码分析大鼠的觅食行为和情绪行为。 4. 组织处理和免疫荧光染色：术后第21天，对大鼠脑部进行免疫荧光染色，定量分析神经和神经胶质细胞标志物表达。

研究结果

行为测试结果： 1. 情绪行为测定：在36只车辆处理的CCI大鼠中，8只在术后第1周表现出情绪障碍（约总数的22%），这些障碍在第2、3周有所下降。米诺环素处理完全阻止了情绪障碍的出现，而仅部分缓解了机械性触痛。CCI大鼠在术后第1-3周中心区时间显著长于米诺环素处理和假手术组，而米诺环素处理大鼠在各时间点无显著差异。 2. 机械性触痛：米诺环素部分缓解了CCI大鼠的机械痛，但未显著改变影响情绪反应的次群之间的机械痛差异。

神经胶质和神经元激活： 1. Fosb表达：在CCI大鼠的双侧腹侧海马区ca1和ca3区神经元中表现出显著增加，而米诺环素处理组显示出显著降低。 2. 小胶质细胞形态变化：在CCI模型大鼠的特定前额叶皮质亚区，观察到小胶质细胞形态的持久性改变，显示出低水平激活状态，而米诺环素处理组则无显著差异。

讨论及结论

米诺环素通过调控小胶质细胞的多功能效应，显著减轻了CCI大鼠觅食行为受扰次群中的情绪障碍，并降低了相关的上行神经元激活。此外，未来研究应探讨其对成纤维细胞、细胞因子信号通路及相互作用的影响。

研究价值： 本文为米诺环素在缓解神经性疼痛相关情绪障碍中的潜在机制提供了新的视角，并强调了上行神经胶质和神经元在调控情绪反应中的关键作用。这有助于我们未来设计更加有效的治疗策略，提高慢性神经性疼痛患者的生活质量。