下丘脑-缰核回路对风险偏好的调控
下丘脑-缰核回路调控风险偏好的研究
学术背景
在复杂且不确定的环境中，动物需要评估风险以做出有利于生存的决策。面对安全选项和风险选项时，动物通常会表现出对某一选项的强烈偏好，并且这种偏好会在一段时间内保持一致。然而，这种风险偏好是如何在大脑中编码的，仍然是一个未解之谜。缰核（lateral habenula, lhb）被认为是参与价值导向行为的关键脑区，但其在风险偏好决策中的具体作用尚不清楚。本研究旨在揭示大脑中调控风险偏好的神经回路，特别是下丘脑-缰核回路在这一过程中的作用。
论文来源
这篇论文由Dominik Groos、Anna Maria Reuss、Peter Rupprecht等来自瑞士苏黎世大学（University of Zurich）和苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的研究团队合作完成。论文于2025年2月发表在《Nature Neuroscience》期刊上，题为“A distinct hypothalamus–habenula circuit governs risk preference”。研究得到了多家机构的支持，包括苏黎世大学脑研究所和苏黎世神经科学中心。
研究流程与结果
1. 实验设计与动物模型
研究团队首先设计了一种平衡的两选项选择任务（balanced two-alternative choice task），用于测试小鼠的风险偏好。在这个任务中，小鼠需要在两个饮水口之间做出选择：一个饮水口提供稳定的5微升蔗糖水奖励（安全选项），另一个饮水口提供25%概率的17微升奖励和75%概率的1微升奖励（风险选项）。两个选项的期望值相同，但风险不同。研究共使用了144只雄性小鼠和22只雌性小鼠，分为多个实验组。
2. 行为学实验
通过行为学实验，研究团队发现小鼠在风险偏好上表现出显著的个体差异。大多数小鼠倾向于选择安全选项（风险厌恶型），少数小鼠倾向于选择风险选项（风险偏好型），还有部分小鼠在两个选项之间频繁切换（风险中性型）。这种风险偏好在多周内保持稳定，即使在选项位置颠倒的情况下也是如此。此外，研究还发现，风险厌恶型小鼠在经历损失后更倾向于回到安全选项，而风险偏好型小鼠则更倾向于再次尝试风险选项。
3. 神经活动记录
为了研究缰核在风险偏好决策中的作用，研究团队使用了光纤光度法（fiber photometry）和双光子钙成像（two-photon calcium imaging）技术，记录了小鼠缰核神经元的活动。结果显示，缰核神经元在决策前的活动反映了小鼠的个体风险偏好。具体而言，缰核神经元在偏好选项被选择前的活动显著增强，无论该选项是安全还是风险选项。这种活动模式与过去的决策结果无关，表明缰核编码的是即将做出的选择信息。
4. 单细胞水平分析
在单细胞水平上，研究团队发现缰核中存在一类“风险偏好选择细胞”（risk-preference-selective cells, RPSCs）。这些细胞在决策前表现出对偏好选项的特异性反应。其中，47.9%的RPSCs在偏好选项被选择时活动增强，而37.2%的RPSCs在非偏好选项被选择时活动增强。这种选择性活动与小鼠的个体风险偏好高度相关。
5. 下丘脑-缰核回路的功能研究
通过全脑解剖追踪（whole-brain anatomical tracing）和多纤维光度法（multi-fiber photometry），研究团队发现，内侧下丘脑（medial hypothalamus, mh）向缰核发送的谷氨酸能投射在风险偏好决策中起关键作用。相比之下，外侧下丘脑（lateral hypothalamus, lh）的投射则未表现出显著的行为相关性。进一步的光遗传学实验表明，抑制mh→lhb投射会显著降低小鼠的决策信心和风险偏好水平。
6. 突触机制研究
通过离体电生理实验，研究团队发现mh→lhb投射不仅释放谷氨酸，还释放GABA（γ-氨基丁酸），而lh→lhb投射则主要释放谷氨酸。这种双重神经递质释放机制可能为缰核神经元的活动提供了精细的调节。
研究结论
本研究揭示了下丘脑-缰核回路在风险偏好决策中的关键作用。具体而言，内侧下丘脑通过谷氨酸/GABA共释放机制调控缰核神经元的活动，从而影响小鼠的风险偏好行为。这一发现不仅增进了我们对大脑决策机制的理解，还为相关精神疾病（如抑郁症）的研究提供了新的思路。
研究亮点
- 创新性的行为学任务：研究设计了一种平衡的两选项选择任务，能够有效区分小鼠的风险偏好类型。
- 多维度神经活动记录：结合光纤光度法、双光子钙成像和光遗传学技术，全面揭示了缰核在风险偏好决策中的作用。
- 突触机制的新发现：首次发现mh→lhb投射具有谷氨酸/GABA共释放功能，为理解神经回路的精细调控提供了新视角。
- 跨物种的进化保守性：研究结果表明，下丘脑-缰核回路在进化上高度保守，可能在多种动物中发挥相似的功能。
研究意义
本研究的科学价值在于揭示了大脑中调控风险偏好的具体神经回路，为理解复杂决策行为提供了新的神经生物学基础。此外，研究结果还可能为精神疾病的治疗提供潜在靶点，例如通过调节下丘脑-缰核回路来改善抑郁症患者的决策障碍。总之，这项研究不仅推动了神经科学领域的发展，也为临床医学提供了重要的理论支持。