Plateforme magnétique nanométrique basée sur le ciblage de CD26 et l’inhibition de HSP90 pour l’élimination des cellules sénescentes par apoptose et ferroptose

Contexte académique

Avec l’aggravation du vieillissement de la population, l’accumulation de cellules sénescentes est considérée comme un marqueur important du vieillissement et des maladies liées à l’âge. Les cellules sénescentes sont non seulement associées au déclin des fonctions tissulaires, mais sont également considérées comme un effet secondaire des traitements anticancéreux, pouvant entraîner une résistance aux médicaments et un échec thérapeutique. Par conséquent, les médicaments induisant sélectivement la mort des cellules sénescentes (senolytics) sont devenus un sujet de recherche brûlant dans les domaines de l’anti-âge et de la lutte contre le cancer. Cependant, les senolytics de première génération présentent des limitations, telles que des effets hors cible et une toxicité systémique. Pour résoudre ces problèmes, les chercheurs ont commencé à concevoir des senolytics plus ciblés, en particulier ceux basés sur les nanotechnologies (nanosenolytics). Cette étude vise à développer une plateforme nanométrique multifonctionnelle basée sur des nanoparticules magnétiques (magnetic nanoparticles, MNPs), ciblant le marqueur de surface des cellules sénescentes CD26 et combinée à l’inhibiteur de HSP90 17-DMAG, afin d’éliminer sélectivement les cellules sénescentes.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Maciej Wnuk, Susel Del Sol-Fernández et d’autres auteurs, issus de plusieurs institutions de recherche, notamment en Pologne et en Espagne. L’article a été publié en 2025 dans la revue ACS Biomaterials Science & Engineering sous le titre “Design of a Magnetic Nanoplatform Based on CD26 Targeting and HSP90 Inhibition for Apoptosis and Ferroptosis-Mediated Elimination of Senescent Cells”.

Processus et résultats de la recherche

1. Conception de l’étude

Cette étude a conçu une plateforme nanométrique multifonctionnelle composée de nanoparticules d’oxyde de fer (MNPs), fonctionnalisées en surface avec un anticorps anti-CD26 et chargées de l’inhibiteur de HSP90 17-DMAG (MNP@CD26@17D). Cette plateforme vise à cibler et éliminer les fibroblastes humains sénescents induits par le stress oxydatif (cellules WI-38 et BJ) ainsi que les cellules cancéreuses cutanées A431 induites par des médicaments anticancéreux.

2. Synthèse et fonctionnalisation de la plateforme nanométrique

• Synthèse des MNPs : Les nanoparticules d’oxyde de fer recouvertes d’acide oléique (oleic acid, OA) (MNP@OA) ont été synthétisées par décomposition thermique, avec une taille moyenne de 13,2 ± 1,3 nm.
• Transfert en phase aqueuse : Un polymère amphiphile PMAO a été utilisé pour transférer les MNPs hydrophobes en phase aqueuse, formant ainsi MNP@PMAO.
• Fonctionnalisation et chargement du médicament : La streptavidine (streptavidin, STV) a été liée à la surface des MNPs via une chimie EDC/NHS, et les groupes actifs restants ont été passivés avec du PEG 750 Da. Ensuite, l’anticorps anti-CD26 modifié par la biotine a été conjugué aux MNPs pour former MNP@CD26. Enfin, l’inhibiteur de HSP90 17-DMAG a été chargé sur les MNPs pour former MNP@CD26@17D.

3. Caractérisation de la plateforme nanométrique

• Propriétés physico-chimiques : La taille, la forme, la chimie de surface et la teneur organique des MNPs ont été caractérisées par microscopie électronique à transmission (TEM), spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FT-IR) et analyse thermogravimétrique (TGA).
• Efficacité du chargement du médicament : L’efficacité du chargement de 17-DMAG a été déterminée par spectrophotométrie UV-visible, atteignant environ 30 %.

4. Effets biologiques de la plateforme nanométrique

• Ciblage et élimination des cellules sénescentes : L’étude a révélé que l’expression de CD26 augmentait significativement dans les fibroblastes sénescents induits par le stress oxydatif et dans les cellules cancéreuses cutanées sénescentes induites par des médicaments anticancéreux. MNP@CD26@17D a pu cibler et éliminer efficacement ces cellules sénescentes.
• Mécanismes de mort cellulaire : MNP@CD26@17D a induit une double réponse dans les cellules sénescentes : une réponse précoce (2 heures) dominée par l’apoptose et une réponse tardive (24 heures) dominée par la ferroptose. La ferroptose pourrait être exécutée via la ferritinophagie, comme en témoigne l’augmentation des niveaux du marqueur de ferritinophagie NCOA4 et la diminution du pool de ferritine.

5. Tests de biocompatibilité

• Test d’hémolyse : MNP@CD26@17D n’a pas provoqué d’hémolyse des érythrocytes humains en 24 heures, démontrant une bonne biocompatibilité.

Conclusion et signification

Cette étude a réussi à développer une plateforme nanométrique magnétique basée sur le ciblage de CD26 et l’inhibition de HSP90, capable d’éliminer efficacement les cellules sénescentes. Cette plateforme agit via un double mécanisme d’apoptose et de ferroptose, offrant une nouvelle stratégie pour les traitements anti-âge et anticancéreux. De plus, la plateforme nanométrique présente une bonne biocompatibilité, posant les bases pour son application clinique.

Points forts de la recherche

1. Ciblage précis : L’anticorps anti-CD26 cible avec précision les cellules sénescentes, réduisant les effets secondaires sur les cellules normales.
2. Double mécanisme : L’élimination des cellules sénescentes via l’apoptose et la ferroptose améliore l’efficacité du traitement.
3. Bonne biocompatibilité : La plateforme nanométrique a démontré une excellente biocompatibilité in vitro, ouvrant la voie à des applications cliniques.

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé une augmentation de l’expression de CD26 dans les cellules cancéreuses sénescentes induites par des médicaments anticancéreux, fournissant de nouvelles preuves pour l’utilisation de CD26 comme marqueur de sénescence. De plus, la découverte du mécanisme de ferroptose ouvre de nouvelles perspectives de recherche pour l’élimination des cellules sénescentes.