Rôle de STEAP3 dans le cancer du col de l’utérus et mécanismes associés

Contexte

Le cancer du col de l’utérus (Cervical Cancer, CC) est le quatrième cancer le plus fréquent chez les femmes dans le monde, avec environ 600 000 nouveaux cas et 300 000 décès chaque année. Bien que les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus précoce puissent atteindre un taux de survie à cinq ans supérieur à 85 % grâce à des traitements tels que la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, le pronostic des patientes atteintes d’un cancer avancé, récurrent ou métastatique reste sombre, avec un taux de survie à cinq ans de seulement 16,5 %. Par conséquent, la recherche de cibles thérapeutiques plus efficaces est essentielle pour améliorer le pronostic des patientes atteintes de cancer du col de l’utérus.

Ces dernières années, l’immunothérapie a fait des progrès significatifs dans le traitement du cancer du col de l’utérus, en particulier avec l’utilisation de thérapies anti-PD-1 (Programmed Death Receptor 1). Cependant, le taux de positivité pour PD-L1 (Programmed Death Ligand 1) n’est que de 58,1 %, ce qui signifie qu’une proportion importante de patientes ne bénéficie pas de ces traitements. Par conséquent, les chercheurs se sont tournés vers d’autres cibles moléculaires potentielles, en particulier les gènes associés à la prolifération et à la métastase tumorales.

STEAP3 (Six-Transmembrane Epithelial Antigen of Prostate 3) est un membre important de la famille des protéines STEAP, connu pour favoriser la prolifération et la métastase tumorales dans plusieurs types de cancer. Cependant, le rôle précis de STEAP3 dans le cancer du col de l’utérus reste mal compris. Cette étude vise à explorer la fonction de STEAP3 dans le cancer du col de l’utérus et ses mécanismes sous-jacents, afin de fournir de nouvelles cibles thérapeutiques.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Zouyu Zhao, Panpan Yu, Yan Wang et d’autres auteurs, affiliés au Département de gynécologie et d’obstétrique du Premier Hôpital affilié de l’Université de Shihezi et au Département de physiologie de l’École de médecine de l’Université de Shihezi. L’article a été publié en 2024 dans la revue Cancer & Metabolism, sous le titre Silencing of STEAP3 suppresses cervical cancer cell proliferation and migration via JAK/STAT3 signaling pathway.

Méthodologie et résultats

1. Expression de STEAP3 dans le cancer du col de l’utérus et relation avec le pronostic

Méthodologie

Les chercheurs ont d’abord mesuré l’expression de la protéine STEAP3 dans 111 échantillons de tissus de cancer du col de l’utérus et 29 échantillons de tissus cervicaux normaux par immunohistochimie (IHC). En parallèle, ils ont analysé les niveaux d’expression de l’ARNm de STEAP3 dans les bases de données TCGA, GSE7803 et GENT2. De plus, une analyse de survie par la méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour évaluer la relation entre l’expression de STEAP3 et le pronostic des patientes.

Résultats

L’étude a révélé que l’expression de STEAP3 était significativement plus élevée dans les tissus de cancer du col de l’utérus que dans les tissus normaux, et qu’une expression élevée de STEAP3 était associée à un pronostic plus sombre. Les données montrent que 58,6 % des échantillons de cancer du col de l’utérus présentaient une expression élevée de STEAP3, contre seulement 10,3 % dans les tissus normaux. L’analyse de survie a montré que les patientes avec une expression élevée de STEAP3 avaient un taux de survie globale (OS) et une survie sans progression (PFS) significativement plus faibles.

2. Analyse de la méthylation de l’ADN de STEAP3

Méthodologie

Pour explorer les mécanismes sous-jacents à la surexpression de STEAP3, les chercheurs ont analysé les niveaux de méthylation de l’ADN dans la région promotrice de STEAP3 à l’aide de la base de données Ualcan. Ils ont également évalué l’état de méthylation des sites CpG du gène STEAP3 et sa relation avec le pronostic des patientes à l’aide de l’outil MethSurv. En outre, la technique de séquençage bisulfite réducteur (RRBS) a été utilisée pour mesurer les niveaux de méthylation de l’ADN dans les tissus de cancer du col de l’utérus et les tissus adjacents.

Résultats

Les résultats ont montré que les niveaux de méthylation de l’ADN de STEAP3 étaient significativement plus faibles dans les tissus de cancer du col de l’utérus que dans les tissus normaux, et que la méthylation de plusieurs sites CpG était corrélée au pronostic des patientes. Plus précisément, 12 sites CpG présentaient des niveaux de méthylation significativement réduits dans le cancer du col de l’utérus, dont 6 étaient associés à un pronostic plus sombre et 4 à un meilleur pronostic.

3. Impact de STEAP3 sur la prolifération, la migration et l’invasion des cellules de cancer du col de l’utérus

Méthodologie

Les chercheurs ont réduit l’expression de STEAP3 dans des lignées cellulaires de cancer du col de l’utérus (Hela et Siha) par infection lentivirale, puis ont évalué l’impact de cette réduction sur la prolifération, la migration et l’invasion des cellules à l’aide des tests CCK-8, EdU, Transwell et de cicatrisation de plaie. En outre, l’expression des protéines associées à la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) a été mesurée par Western blot.

Résultats

La réduction de l’expression de STEAP3 a significativement inhibé la prolifération, la migration et l’invasion des cellules de cancer du col de l’utérus. Les résultats du Western blot ont montré que la réduction de STEAP3 diminuait l’expression de N-cadhérine et de Vimentine, tout en augmentant l’expression d’E-cadhérine, indiquant que STEAP3 favorise la métastase du cancer du col de l’utérus en régulant le processus d’EMT.

4. Régulation de la progression du cancer du col de l’utérus par STEAP3 via la voie de signalisation JAK/STAT3

Méthodologie

Pour approfondir les mécanismes d’action de STEAP3, les chercheurs ont analysé les changements d’expression génique dans les cellules de cancer du col de l’utérus après réduction de STEAP3 par séquençage de l’ARN. Une analyse d’enrichissement des voies KEGG a révélé une forte implication de la voie de signalisation JAK/STAT3. Ensuite, les niveaux de phosphorylation de JAK2 et STAT3 ont été mesurés par Western blot, et des expériences de validation fonctionnelle ont été réalisées en utilisant l’activateur de STAT3, Colivelin, et l’inhibiteur de JAK2/STAT3, WP1066.

Résultats

Le séquençage de l’ARN a montré que la réduction de STEAP3 entraînait une régulation à la hausse de 151 gènes et à la baisse de 91 gènes, avec une forte implication de la voie JAK/STAT3 selon l’analyse KEGG. Le Western blot a révélé que la réduction de STEAP3 diminuait significativement les niveaux de phosphorylation de JAK2 et STAT3. Le traitement avec Colivelin a inversé les effets de la réduction de STEAP3 sur la prolifération, la migration et l’expression des protéines associées à l’EMT, tandis que WP1066 a encore inhibé ces processus.

5. Impact de STEAP3 sur la résistance des cellules de cancer du col de l’utérus à l’oxaliplatine

Méthodologie

Les chercheurs ont évalué l’impact de la réduction de STEAP3 sur la sensibilité des cellules de cancer du col de l’utérus à l’oxaliplatine à l’aide du test CCK-8.

Résultats

La réduction de STEAP3 a significativement augmenté la sensibilité des cellules de cancer du col de l’utérus à l’oxaliplatine, suggérant que STEAP3 pourrait influencer l’efficacité du traitement en régulant la résistance à la chimiothérapie.

Conclusion et implications

Cette étude a révélé que STEAP3 est surexprimé dans le cancer du col de l’utérus et est associé à un pronostic plus sombre. STEAP3 favorise la prolifération, la migration et l’invasion des cellules de cancer du col de l’utérus en régulant la voie de signalisation JAK/STAT3, et pourrait également promouvoir la métastase tumorale en modulant le processus d’EMT. De plus, STEAP3 influence la sensibilité des cellules de cancer du col de l’utérus à l’oxaliplatine. Ces résultats suggèrent que STEAP3 pourrait être une cible thérapeutique potentielle, en particulier pour les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus avancé ou récurrent.

Points forts de l’étude

1. Surexpression de STEAP3 et pronostic sombre dans le cancer du col de l’utérus : Cette étude est la première à explorer systématiquement l’expression de STEAP3 dans le cancer du col de l’utérus et sa relation avec le pronostic, offrant un nouveau biomarqueur pour l’évaluation du pronostic.
2. Régulation de la progression du cancer du col de l’utérus par STEAP3 via la voie JAK/STAT3 : L’étude révèle que STEAP3 active la voie de signalisation JAK/STAT3 pour promouvoir la prolifération et la métastase des cellules de cancer du col de l’utérus, fournissant un nouveau mécanisme moléculaire pour le traitement.
3. Impact de STEAP3 sur la sensibilité à la chimiothérapie : La réduction de STEAP3 augmente la sensibilité des cellules de cancer du col de l’utérus à l’oxaliplatine, suggérant que STEAP3 pourrait être une cible pour surmonter la résistance à la chimiothérapie.