La thérapie par cellules T à récepteur d'antigène chimérique de quatrième génération est tolérable et efficace dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde résistante

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Cellules T à récepteur d'antigène chimérique Polyarthrite rhumatoïde Résistance au traitement Maladie auto-immune Thérapie cellulaire

L’arthrite rhumatoïde (AR) est une maladie inflammatoire auto-immune caractérisée par une synovite symétrique, entraînant une perte progressive de fonction chez les patients. Bien que les thérapies par anticorps monoclonaux ciblant les cytokines (comme le facteur de nécrose tumorale-α, TNFα) et les cellules B (comme l’anticorps ciblant CD20, le rituximab) aient considérablement amélioré le traitement de l’AR, jusqu’à 30 % des patients ne répondent pas à plusieurs médicaments immunomodulateurs. Ces patients sont qualifiés d’AR “difficiles à traiter” (Difficult-to-Treat, D2T). Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont développé une nouvelle thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (Chimeric Antigen Receptor, CAR) de quatrième génération, ciblant CD19. Cette thérapie non seulement élimine les cellules B CD19+, mais sécrète également des anticorps anti-IL-6 et anti-TNFα, inhibant ainsi localement la réaction inflammatoire.

Source de l’article

Cette étude a été réalisée par Yujing Li, Sujun Li, Xiaojuan Zhao et d’autres auteurs du département de rhumatologie et d’immunologie du premier hôpital affilié à l’Université des sciences et technologies de Chine, avec le soutien d’institutions telles que l’Université Friedrich-Alexander d’Erlangen-Nuremberg en Allemagne. Les résultats ont été publiés le 9 janvier 2025 dans la revue Cell Research, sous le titre Fourth-generation chimeric antigen receptor T-cell therapy is tolerable and efficacious in treatment-resistant rheumatoid arthritis.

Processus et résultats de l’étude

Processus de l’étude

  1. Sélection et traitement des patients
    L’étude a inclus trois patients atteints d’AR résistants à plusieurs traitements conventionnels et biologiques. Tous les patients ont signé un consentement éclairé, et l’étude a été approuvée par le comité d’éthique du premier hôpital affilié à l’Université des sciences et technologies de Chine. Les caractéristiques de base des patients incluaient l’âge (49 ans, 52 ans, 56 ans) et les scores d’activité de la maladie (DAS28-ESR) de 5,57, 5,34 et 5,90, respectivement. Tous avaient déjà reçu des corticostéroïdes et plusieurs médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARDs).

  2. Préparation et tests in vitro des cellules CAR-T
    Les chercheurs ont développé une nouvelle génération de cellules CAR-T de quatrième génération, ciblant CD19 et sécrétant des anticorps anti-IL-6 et anti-TNFα (CD19/αIL-6/αTNFα CAR-T). Des tests in vitro ont confirmé que ces cellules CAR-T pouvaient libérer efficacement des anticorps anti-IL-6 et anti-TNFα.

  3. Perfusion des cellules CAR-T et surveillance
    Les trois patients ont reçu une perfusion de cellules CAR-T CD19/αIL-6/αTNFα. Pendant la perfusion, la température corporelle, la fréquence cardiaque et la fréquence respiratoire des patients sont restées dans les limites normales, avec seulement une tachycardie légère et transitoire chez les patients 1 et 2. Aucun syndrome de libération des cytokines (CRS) ou syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) n’a été observé.

  4. Expansion in vivo des cellules CAR-T et élimination des cellules B
    Les cellules CAR-T se sont rapidement développées in vivo, atteignant un pic au jour 9 pour le patient 1, au jour 21 pour le patient 2 et au jour 14 pour le patient 3. Les cellules B CD19+ ont complètement disparu du sang périphérique 3 jours après la perfusion pour le patient 1 et 7 jours pour les patients 2 et 3.

  5. Évaluation de l’efficacité clinique
    Après le traitement, le nombre d’articulations douloureuses et enflées a significativement diminué, et les scores d’activité de la maladie (DAS28), l’indice d’activité clinique de la maladie (CDAI) et l’indice simplifié d’activité de la maladie (SDAI) ont tous significativement baissé. De plus, les niveaux de vitesse de sédimentation érythrocytaire (ESR) et de protéine C-réactive (CRP) ont également diminué de manière significative.

  6. Suivi à long terme et changements des niveaux d’immunoglobulines
    Le suivi à long terme a montré que, bien que les cellules B soient réapparues entre 60 et 90 jours après le traitement, aucune rechute d’AR n’a été observée. Les niveaux d’immunoglobulines (IgG, IgA, IgM) ont significativement diminué après le traitement, indiquant un impact à long terme de la thérapie par cellules CAR-T sur le système immunitaire.

Résultats de l’étude

  1. Bonne tolérance
    Tous les patients ont bien toléré la perfusion de cellules CAR-T, sans événement indésirable grave. Aucun cas de CRS ou d’ICANS n’a été observé, confirmant la sécurité élevée de cette thérapie.

  2. Élimination des cellules B et rémission de la maladie
    Les cellules CAR-T se sont rapidement développées in vivo et ont éliminé les cellules B CD19+, améliorant significativement les symptômes articulaires et les scores d’activité de la maladie. Après le traitement, le nombre d’articulations douloureuses et enflées a significativement diminué, et les scores d’activité de la maladie ont considérablement baissé.

  3. Efficacité à long terme et impact sur le système immunitaire
    Bien que les cellules B soient réapparues après le traitement, aucune rechute d’AR n’a été observée. Les niveaux d’immunoglobulines ont significativement diminué, montrant un impact à long terme de la thérapie par cellules CAR-T sur le système immunitaire.

Conclusion et signification

Cette étude est la première à appliquer une thérapie par cellules CAR-T de quatrième génération à une maladie auto-immune, en particulier l’AR difficile à traiter. Les résultats montrent que la thérapie par cellules CAR-T CD19/αIL-6/αTNFα peut non seulement éliminer efficacement les cellules B, mais aussi inhiber localement la réaction inflammatoire, améliorant significativement les symptômes cliniques et les scores d’activité de la maladie. Le succès de cette thérapie ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement de l’AR, en particulier chez les patients atteints d’AR difficile à traiter.

Points forts de l’étude

  1. Thérapie innovante
    Cette étude est la première à appliquer une thérapie par cellules CAR-T de quatrième génération au traitement de l’AR, combinant un mécanisme double d’élimination des cellules B et d’inhibition locale des cytokines.

  2. Bonne tolérance
    Tous les patients ont bien toléré la perfusion de cellules CAR-T, sans événement indésirable grave, confirmant la sécurité élevée de cette thérapie.

  3. Efficacité significative
    Après le traitement, les symptômes articulaires et les scores d’activité de la maladie se sont significativement améliorés, avec une élimination efficace des cellules B et une inhibition locale de l’inflammation.

  4. Efficacité à long terme
    Bien que les cellules B soient réapparues après le traitement, aucune rechute d’AR n’a été observée, montrant l’efficacité à long terme de cette thérapie.

Autres informations pertinentes

L’étude a également révélé que l’impact à long terme de la thérapie par cellules CAR-T sur les niveaux d’immunoglobulines mérite une étude plus approfondie. De plus, le succès de cette thérapie offre de nouvelles perspectives pour le traitement d’autres maladies auto-immunes, apportant une valeur scientifique et clinique importante.