Distribution et fonction des récepteurs cannabinoïdes CB1 et du transporteur vésiculaire du glutamate VGLUT3 dans le cortex cérébral humain

Contexte

Le récepteur cannabinoïde 1 (CB1) régule la transmission synaptique via des récepteurs présynaptiques dans les terminaisons nerveuses, et ses rôles physiologiques sont d’une importance clinique significative. Cependant, les sources cellulaires et les cibles synaptiques des terminaisons nerveuses exprimant CB1 dans le cortex cérébral humain restent mal définies. Cette étude vise à élucider la distribution, les cibles synaptiques et les origines cellulaires des terminaisons nerveuses exprimant CB1 dans le cortex cérébral humain, en particulier en relation avec les neurones GABAergiques. Le récepteur CB1 est l’un des récepteurs présynaptiques les plus abondants dans le cerveau, activé par des endocannabinoïdes tels que le 2-arachidonoylglycérol (2-AG), et il module la libération de neurotransmetteurs. Comprendre la distribution et le rôle de CB1 dans le cortex cérébral humain est essentiel pour appréhender son importance en santé et en maladie.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Peter Somogyi et son équipe, composée de membres du Département de pharmacologie de l’Université d’Oxford, de la Kawasaki Medical School, de l’Institut de médecine expérimentale de Hongrie, entre autres institutions. L’article a été publié en 2025 dans la revue European Journal of Neuroscience, sous le titre Synaptic targets and cellular sources of CB1 cannabinoid receptor and vesicular glutamate transporter-3 expressing nerve terminals in relation to GABAergic neurons in the human cerebral cortex.

Méthodologie et résultats

1. Méthodologie

L’étude a été menée en plusieurs étapes clés :

a) Collecte d’échantillons et préparation des tranches

Les échantillons de tissu cortical humain ont été prélevés lors d’interventions neurochirurgicales à l’hôpital John Radcliffe d’Oxford, chez des patients traités pour des tumeurs cérébrales ou une épilepsie du lobe temporal. Les échantillons ont été conservés dans du liquide céphalo-rachidien artificiel (ACSF) refroidi et découpés en tranches d’environ 350 micromètres d’épaisseur. Les tranches ont été conservées à température ambiante jusqu’à l’enregistrement électrophysiologique.

b) Enregistrements électrophysiologiques

Les chercheurs ont utilisé la technique de patch-clamp en configuration whole-cell pour enregistrer l’activité électrophysiologique des neurones des couches 1 à 3 du cortex. Les neurones ont été remplis de biocytine pour permettre une analyse immunohistochimique ultérieure. Les données enregistrées comprenaient le potentiel membranaire, la constante de temps membranaire et les paramètres des potentiels d’action.

c) Analyse immunohistochimique

Après enregistrement, les tranches contenant les neurones ont été fixées et soumises à une coloration immunohistochimique pour détecter l’expression de CB1, de VGLUT3 (transporteur vésiculaire du glutamate 3) et d’autres molécules. Plusieurs anticorps ont été utilisés pour des marquages immunofluorescents multiples, et les résultats ont été observés au microscope confocal.

d) Analyse en microscopie électronique

Pour déterminer les cibles synaptiques des terminaisons nerveuses positives pour CB1 et VGLUT3, les chercheurs ont utilisé la microscopie électronique sur des échantillons immunocolorés. Grâce à des coupes sériées, ils ont pu identifier le type de synapse (type 1 ou type 2) et leurs cibles (dendrites, épines dendritiques ou corps cellulaires).

2. Résultats principaux

a) Cibles synaptiques des terminaisons CB1-positives

L’analyse en microscopie électronique a révélé que les terminaisons CB1-positives forment principalement des synapses de type 2 (synapses inhibitrices), ciblant majoritairement les dendrites (69 %), suivies des épines dendritiques (20 %) et des corps cellulaires (11 %). Ces résultats indiquent que CB1 régule principalement les entrées inhibitrices sur les dendrites.

b) Co-expression de CB1 et VGLUT3

L’étude a montré qu’environ 25 % des terminaisons GABAergiques CB1-positives expriment également VGLUT3, suggérant que ces neurones pourraient libérer à la fois du GABA et du glutamate. Cette co-transmission est particulièrement notable sur les dendrites.

c) Cibles synaptiques des terminaisons VGLUT3-positives

Parmi les terminaisons VGLUT3-positives, 60 % forment des synapses de type 1 (synapses excitatrices), ciblant principalement les épines dendritiques (80 %) et les dendrites (20 %). De plus, 52 % des terminaisons VGLUT3-positives expriment également VGLUT1, indiquant qu’elles pourraient provenir de neurones glutamatergiques intracorticaux.

d) Identification des types cellulaires

Grâce à des enregistrements électrophysiologiques et à des analyses immunohistochimiques, les chercheurs ont identifié plusieurs types d’interneurones GABAergiques exprimant CB1 et/ou VGLUT3, notamment les cellules rosehip, les cellules neurogliaformes et les cellules en panier. Ces types cellulaires présentent des propriétés électrophysiologiques et des modes de connectivité synaptique distincts dans le cortex cérébral humain.

3. Conclusions et implications

L’étude révèle la distribution du récepteur CB1 dans le cortex cérébral humain et son rôle dans la modulation de la transmission synaptique GABAergique. Les terminaisons CB1-positives ciblent principalement les dendrites, régulant la libération de GABA, et certaines de ces terminaisons présentent une co-transmission de GABA et de glutamate. Par ailleurs, l’analyse des cibles synaptiques des terminaisons VGLUT3-positives suggère qu’elles pourraient provenir de neurones glutamatergiques intracorticaux ou de neurones sérotoninergiques.

Cette recherche apporte de nouvelles perspectives sur le rôle du récepteur CB1 dans le cortex cérébral humain, en particulier dans la modulation des synapses inhibitrices et des circuits neuronaux. Les résultats pourraient avoir des implications pour le développement de médicaments ciblant CB1, notamment dans le traitement des troubles neurologiques liés à un dysfonctionnement des neurones GABAergiques, tels que l’épilepsie, les troubles anxieux et la schizophrénie.

4. Points forts de l’étude

• Cibles synaptiques des terminaisons CB1-positives : Première description détaillée des cibles synaptiques des terminaisons CB1-positives dans le cortex cérébral humain, mettant en lumière leur rôle clé dans la modulation des entrées inhibitrices sur les dendrites.
• Co-transmission de GABA et de glutamate : Découverte que certains neurones CB1-positifs expriment également VGLUT3, suggérant une libération simultanée de GABA et de glutamate, ce qui ouvre de nouvelles perspectives sur la co-transmission des neurotransmetteurs.
• Origines des terminaisons VGLUT3-positives : Grâce à des analyses immunohistochimiques et en microscopie électronique, l’étude a identifié plusieurs sources de terminaisons VGLUT3-positives, notamment des neurones glutamatergiques intracorticaux et des neurones sérotoninergiques.

Conclusion

Cette étude, combinant des approches multidisciplinaires (électrophysiologie, immunohistochimie et microscopie électronique), révèle la distribution et la fonction des récepteurs CB1 et du transporteur VGLUT3 dans le cortex cérébral humain. Les résultats approfondissent notre compréhension du rôle de CB1 dans les circuits neuronaux et ouvrent de nouvelles voies pour le développement de médicaments ciblant ce récepteur.