ROR1 facilite la croissance du glioblastome en stabilisant GRB2 pour promouvoir l'expression de c-fos dans les cellules souches de gliome

Neurologie Oncologie Médecine
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Contexte académique

Le glioblastome (Glioblastoma, GBM) est la tumeur cérébrale primaire la plus courante et la plus agressive, dont le traitement est difficile et le pronostic extrêmement sombre. Bien que des progrès aient été réalisés ces dernières années dans les domaines de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie, le taux de survie à 5 ans des patients atteints de GBM reste inférieur à 4 %. La récidive et la résistance au traitement du GBM sont principalement attribuées à la présence de cellules souches de gliome (Glioma Stem Cells, GSCs). Les GSCs possèdent des capacités d’auto-renouvellement, de prolifération continue et de différenciation multiple, et sont considérées comme un facteur clé de la récidive et de la résistance au traitement du GBM. Par conséquent, les stratégies thérapeutiques ciblant les GSCs sont devenues une direction importante dans la recherche sur le GBM.

ROR1 (Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 1) est un récepteur orphelin de type tyrosine kinase, qui est surexprimé dans de nombreux cancers mais présent à des niveaux très faibles dans les tissus normaux. Des études ont montré que ROR1 joue un rôle important dans le maintien des cellules souches cancéreuses (Cancer Stem Cells, CSCs) et la progression tumorale. Cependant, les caractéristiques d’expression de ROR1 dans le GBM et son mécanisme spécifique dans les GSCs restent mal compris. Cette étude vise à élucider le mécanisme d’action de ROR1 dans les GSCs et à explorer son potentiel en tant que cible thérapeutique pour le GBM.

Source de l’article

Cet article a été réalisé par une équipe de recherche du Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, avec comme principaux auteurs Hongtao Zhu et Lidong Cheng, entre autres. L’article a été publié en 2025 dans la revue Neuro-Oncology, sous le titre “ROR1 facilitates glioblastoma growth via stabilizing GRB2 to promote c-fos expression in glioma stem cells”.

Processus et résultats de la recherche

1. Caractéristiques d’expression de ROR1 dans le GBM et les GSCs

L’étude a d’abord évalué les caractéristiques d’expression de ROR1 dans le GBM et les GSCs à l’aide d’analyses bioinformatiques, d’échantillons de patients et de GSCs dérivés de patients. Les résultats ont montré que ROR1 était significativement surexprimé dans le GBM et exprimé de manière préférentielle dans les GSCs. Des colorations immunohistochimiques (IHC) et immunofluorescentes (IF) ont confirmé que l’expression de ROR1 était positivement corrélée avec les marqueurs de GSCs (tels que CD133, CD15, etc.).

2. Impact de ROR1 sur la prolifération et l’auto-renouvellement des GSCs

À l’aide d’expériences de knockdown et de surexpression médiées par lentivirus, l’étude a évalué l’impact de ROR1 sur la prolifération et l’auto-renouvellement des GSCs. Les résultats ont montré que le knockdown de ROR1 inhibait significativement la prolifération et la capacité d’auto-renouvellement des GSCs, tandis que la surexpression de ROR1 favorisait ces processus. De plus, le knockdown de ROR1 augmentait l’expression des marqueurs d’apoptose (tels que cleaved PARP et cleaved caspase3) et réduisait l’expression des marqueurs de cellules souches (tels que SOX2).

3. Régulation de la voie de signalisation GRB2/ERK/c-Fos par ROR1

Grâce à des analyses de séquençage d’ARN (RNA-seq) et de western blot, l’étude a révélé le mécanisme par lequel ROR1 active la voie de signalisation ERK/c-Fos en stabilisant GRB2. ROR1 se lie directement à GRB2, réduisant sa dégradation lysosomale et favorisant ainsi l’activation de la voie de signalisation ERK/c-Fos en aval. La surexpression de c-Fos peut partiellement inverser l’inhibition de la prolifération et de l’auto-renouvellement des GSCs induite par le knockdown de ROR1.

4. Signification clinique de l’axe ROR1-GRB2-c-Fos chez les patients atteints de GBM

À l’aide d’analyses multivariées de Cox et d’analyses d’enrichissement de gènes (GSEA), l’étude a validé l’activation de l’axe ROR1-GRB2-c-Fos chez les patients atteints de GBM et sa corrélation avec les marqueurs de GSCs. Les résultats ont montré que les niveaux d’expression de ROR1, GRB2 et c-Fos étaient significativement corrélés à un mauvais pronostic chez les patients atteints de GBM.

Conclusion et signification

Cette étude a révélé le rôle clé de ROR1 dans les GSCs et son mécanisme de promotion de la progression du GBM via la voie de signalisation GRB2/ERK/c-Fos. ROR1 se lie à GRB2, réduisant sa dégradation lysosomale et activant ainsi la voie de signalisation ERK/c-Fos en aval, favorisant la prolifération et l’auto-renouvellement des GSCs. La surexpression de c-Fos peut inverser les effets inhibiteurs du knockdown de ROR1 sur les GSCs, validant davantage l’importance de cet axe de signalisation.

Valeur scientifique et applicative

La valeur scientifique de cette étude réside dans la première révélation du mécanisme de régulation de l’axe ROR1-GRB2-c-Fos dans les GSCs, fournissant une nouvelle base théorique pour le traitement du GBM. ROR1, en tant que cible thérapeutique potentielle pour le GBM, présente une spécificité élevée, car son expression est très faible dans les tissus normaux. De plus, c-Fos, en tant que facteur de transcription clé de cette voie de signalisation, offre également de nouvelles perspectives pour le traitement du GBM.

Points forts de la recherche

  1. Découverte importante : ROR1 active la voie de signalisation ERK/c-Fos en stabilisant GRB2, favorisant la prolifération et l’auto-renouvellement des GSCs.
  2. Résolution de problème : L’étude a élucidé le mécanisme d’action spécifique de ROR1 dans le GBM, offrant une nouvelle cible thérapeutique.
  3. Innovation méthodologique : L’étude a combiné des analyses bioinformatiques, RNA-seq, western blot et immunofluorescence pour analyser de manière exhaustive le mécanisme de régulation de ROR1.
  4. Spécificité de l’objectif : L’étude s’est concentrée sur le mécanisme de régulation des GSCs, offrant de nouvelles perspectives sur la récidive et la résistance au traitement du GBM.

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé que l’expression de ROR1 était significativement corrélée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de GBM, validant davantage son potentiel en tant que cible thérapeutique pour le GBM. De plus, l’étude a établi un modèle pronostique basé sur les marqueurs de cellules souches à l’aide d’une analyse multivariée de Cox, fournissant un nouvel outil pour la prédiction du pronostic des patients atteints de GBM.

Grâce à cette étude, nous avons non seulement approfondi notre compréhension du mécanisme d’action spécifique de ROR1 dans le GBM, mais nous avons également fourni de nouvelles cibles et stratégies pour le traitement du GBM. Les recherches futures pourraient explorer davantage l’application de la thérapie ciblée sur ROR1 dans le GBM et valider son efficacité dans les essais cliniques.