La glutaminolyse catalysée par la glutamate déshydrogénase 1 active en retour la voie EGFR/PI3K/AKT et reprogramme le métabolisme du glioblastome

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glutaminolyse voie EGFR/PI3K/AKT glioblastome reprogrammation métabolique glutamate déshydrogénase 1

Contexte académique

Le glioblastome (Glioblastoma, GBM) est l’une des tumeurs du système nerveux central les plus agressives et hétérogènes, avec un pronostic extrêmement sombre. Malgré l’émergence de nouvelles thérapies telles que les traitements anti-angiogéniques et l’immunothérapie, la survie des patients atteints de GBM reste très limitée. Les cellules de GBM présentent des caractéristiques métaboliques uniques, en particulier dans l’utilisation du glucose et de la glutamine. Le métabolisme du glucose dans le GBM a été largement étudié, tandis que le rôle du métabolisme de la glutamine est relativement moins exploré. La glutamine est non seulement un nutriment essentiel pour la croissance des cellules cancéreuses, mais elle participe également à la synthèse des acides nucléiques et des acides gras. Cependant, le rôle du métabolisme de la glutamine dans la transduction du signal et la reprogrammation métabolique du GBM reste mal compris.

Cette étude vise à explorer un nouveau mécanisme du métabolisme de la glutamine dans le GBM, en particulier comment la glutaminolyse catalysée par la glutamate déshydrogénase 1 (Glutamate Dehydrogenase 1, GDH1) active en retour la voie de signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)/phosphatidylinositol 3-kinase (Phosphatidylinositol 3-Kinase, PI3K)/protéine kinase B (Protein Kinase B, Akt) et reprogramme le métabolisme du GBM.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Rui Yang, Guanghui Zhang, Zhen Meng et d’autres auteurs, affiliés respectivement à l’École de médecine de l’Université de Liaocheng, à l’Université de médecine chinoise du Henan, à l’Institut de médecine de précision de l’Université médicale de Jining, entre autres institutions. L’article a été publié en mars 2025 dans la revue Neuro-Oncology, sous le titre Glutamate Dehydrogenase 1-Catalytic Glutaminolysis Feedback Activates EGFR/PI3K/Akt Pathway and Reprograms Glioblastoma Metabolism.

Processus de recherche et résultats

1. Rôle clé de la glutaminolyse médiée par GDH1 dans la croissance du GBM

Processus de recherche :
Pour évaluer le rôle clé du métabolisme de la glutamine dans la croissance des cellules de GBM, les chercheurs ont réduit l’expression de GDH1 en utilisant de l’ARN interférent court (shRNA). Ensuite, la viabilité des cellules de GBM a été mesurée dans des conditions de faible teneur en glucose (Low Glucose, LG) et de forte teneur en glucose (High Glucose, HG). De plus, les chercheurs ont validé l’importance de l’activité catalytique de GDH1 en complétant avec du méthyl-α-cétoglutarate (Methyl-α-Ketoglutarate, Methyl-α-KG). Enfin, les chercheurs ont construit des lignées cellulaires stables exprimant la forme sauvage de GDH1 (GDH1 WT) et un mutant GDH1 R496S (manquant d’activité déshydrogénase), et ont validé l’effet de GDH1 sur la croissance tumorale dans un modèle de tumeur intracrânienne chez la souris.

Résultats :
La suppression de GDH1 a significativement inhibé la viabilité des cellules de GBM dans des conditions de LG, mais n’a pas significativement affecté la survie cellulaire à court terme dans des conditions de HG. Cependant, avec le temps, la suppression de GDH1 a significativement inhibé la prolifération cellulaire dans des conditions de HG. La supplémentation en Methyl-α-KG a partiellement restauré la viabilité des cellules déficientes en GDH1. Dans le modèle de tumeur intracrânienne chez la souris, la suppression de GDH1 a significativement inhibé la croissance tumorale, tandis que l’expression de GDH1 WT a restauré la croissance tumorale, contrairement au mutant GDH1 R496S. Ces résultats indiquent que la glutaminolyse médiée par GDH1 joue un rôle clé dans la croissance du GBM, même dans des conditions de HG.

2. La glutaminolyse médiée par GDH1 active en retour la voie de signalisation EGFR/Akt/mTOR

Processus de recherche :
Pour explorer le rôle de GDH1 dans la transduction du signal, les chercheurs ont analysé le profil d’expression génique des cellules déficientes en GDH1 par séquençage d’ARN (RNA-seq). Ensuite, les niveaux de phosphorylation d’Akt, de mTOR et de p70S6K dans les cellules déficientes en GDH1 et surexprimant GDH1 ont été mesurés par Western blot. De plus, les chercheurs ont examiné l’activation de la voie de signalisation EGFR/Akt/mTOR dans les cellules déficientes en GDH1 stimulées par EGF.

Résultats :
Les résultats du RNA-seq ont montré que 623 gènes étaient significativement modifiés dans les cellules déficientes en GDH1, dont 224 gènes liés à la transduction du signal, en particulier la voie PI3K/Akt. Les résultats du Western blot ont montré que la suppression de GDH1 réduisait significativement les niveaux de phosphorylation d’Akt, de mTOR et de p70S6K, tandis que la surexpression de GDH1 augmentait ces niveaux. Sous stimulation par EGF, les niveaux de phosphorylation d’Akt, de mTOR et de p70S6K étaient significativement réduits dans les cellules déficientes en GDH1, tandis que les niveaux de phosphorylation d’EGFR et de MEK1 n’étaient pas affectés. Ces résultats suggèrent que la glutaminolyse médiée par GDH1 est un amplificateur clé de la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR activée par EGFR.

3. GDH1 active la voie Akt/mTOR en régulant la déméthylation des histones

Processus de recherche :
Pour explorer davantage le rôle de la glutaminolyse catalysée par GDH1 dans la voie de signalisation Akt/mTOR, les chercheurs ont mesuré les changements dans les niveaux de méthylation des histones dans les cellules déficientes en GDH1. Ensuite, la méthylation triméthylée de l’histone H3K27 (H3K27me3) dans la région promotrice de PDPK1 a été mesurée par immunoprécipitation de la chromatine (Chromatin Immunoprecipitation, ChIP). De plus, les chercheurs ont validé le rôle de l’α-KG dans la déméthylation des histones en complétant avec du Methyl-α-KG.

Résultats :
La suppression de GDH1 a significativement augmenté les niveaux de H3K27me3 et réduit l’expression de PDPK1. Les résultats du ChIP ont montré que la suppression de GDH1 augmentait significativement les niveaux de H3K27me3 dans la région promotrice de PDPK1. La supplémentation en Methyl-α-KG a restauré les niveaux de phosphorylation d’Akt, de mTOR et de p70S6K dans les cellules déficientes en GDH1. Ces résultats indiquent que GDH1 active la voie Akt/mTOR en régulant la déméthylation des histones.

4. Rôle clé de KDM6A dans la transduction du signal et la reprogrammation métabolique médiées par GDH1

Processus de recherche :
Pour valider le rôle de KDM6A (une déméthylase dépendante de l’α-KG) dans la transduction du signal médiée par GDH1, les chercheurs ont réduit l’expression de KDM6A par shRNA et mesuré les niveaux d’expression de PDPK1 et HK2 dans les cellules surexprimant GDH1. De plus, les niveaux de H3K27me3 dans les régions promotrices de PDPK1 et HK2 dans les cellules déficientes en KDM6A ont été mesurés par ChIP.

Résultats :
La suppression de KDM6A a significativement augmenté les niveaux de H3K27me3 et réduit l’expression de PDPK1 et HK2. Les résultats du ChIP ont montré que la suppression de KDM6A augmentait significativement les niveaux de H3K27me3 dans les régions promotrices de PDPK1 et HK2. Ces résultats suggèrent que KDM6A est un facteur clé dans la transduction du signal et la reprogrammation métabolique médiées par GDH1.

Conclusion et signification

Cette étude montre que la glutaminolyse catalysée par GDH1 active en retour la voie de signalisation EGFR/PI3K/Akt grâce à la déméthylation des histones dépendante de KDM6A, et reprogramme le métabolisme du GBM. Cette découverte révèle une nouvelle interaction entre le métabolisme, la machinerie transcriptionnelle épigénétique et la transduction du signal, fournissant une nouvelle explication mécanistique de la progression du GBM. De plus, cette étude offre de nouvelles cibles potentielles pour le traitement du GBM, en particulier les inhibiteurs de GDH1 et KDM6A qui pourraient devenir des stratégies efficaces pour le traitement futur du GBM.

Points forts de la recherche

  1. Révélation d’un nouveau mécanisme : Première démonstration que la glutaminolyse catalysée par GDH1 active en retour la voie de signalisation EGFR/PI3K/Akt grâce à la déméthylation des histones dépendante de KDM6A.
  2. Interaction entre métabolisme et transduction du signal : Clarifie la relation complexe entre la reprogrammation métabolique et la transduction du signal, offrant une nouvelle perspective pour l’étude du métabolisme du GBM.
  3. Cibles thérapeutiques potentielles : Les inhibiteurs de GDH1 et KDM6A pourraient devenir des stratégies efficaces pour le traitement futur du GBM, avec une valeur clinique importante.

L’innovation et l’importance de cette étude résident dans le fait qu’elle révèle non seulement un nouveau mécanisme métabolique du GBM, mais offre également de nouvelles pistes pour les futures stratégies thérapeutiques.