Nouvel espoir pour le traitement des maladies à mycobactéries non tuberculeuses – Étude sur les inhibiteurs de l’acétohydroxyacide synthase

Contexte académique

Les infections à mycobactéries non tuberculeuses (NTM) sont devenues ces dernières années une cause importante de maladies pulmonaires à l’échelle mondiale, en particulier chez les personnes immunodéprimées. Le traitement des infections à NTM est confronté à de nombreux défis, notamment la résistance aux antibiotiques, la durée prolongée du traitement et les effets secondaires des médicaments. Actuellement, la clarithromycine (Clarithromycin, Clr) est le principal médicament utilisé pour traiter les infections à NTM, mais le problème de la résistance à ce médicament s’aggrave, ce qui rend nécessaire le développement de nouveaux traitements.

L’acétohydroxyacide synthase (AHAS) est une enzyme spécifique aux microorganismes et aux plantes, impliquée dans la voie de biosynthèse des acides aminés à chaîne ramifiée. En raison de sa fonction biologique unique, l’AHAS est une cible potentielle pour le développement de nouveaux agents antimicrobiens. Des études antérieures ont montré que l’inhibiteur de l’AHAS, K13787, présente une certaine activité inhibitrice contre Mycobacterium tuberculosis et les NTM, mais son efficacité n’est pas encore suffisante pour faire face à la complexité des infections à NTM. Par conséquent, cette étude vise à développer des inhibiteurs de l’AHAS plus prometteurs en modifiant la structure de K13787, afin de relever les défis du traitement des infections à NTM.

Source de l’article

Cet article est le fruit d’une collaboration entre des chercheurs de l’Université nationale de Chungnam (Chungnam National University) et de l’Institut coréen de recherche en technologie chimique (Korea Research Institute of Chemical Technology). Les auteurs principaux incluent Tam Doan Nguyen, Ji-Ae Choi, Hee-Jong Lim, entre autres. L’article a été accepté pour publication dans The Journal of Antibiotics le 2 décembre 2024.

Processus et résultats de la recherche

1. Processus de recherche

a) Synthèse et criblage des inhibiteurs de l’AHAS

L’équipe de recherche a d’abord synthétisé plusieurs dérivés structurels de K13787 en se basant sur des études de docking moléculaire. Ces dérivés ont été modifiés à partir de la structure de base de la sulfonamide pyrazolopyrimidine. L’équipe a utilisé la structure cristalline de l’AHAS de Candida albicans comme modèle pour l’analyse de docking moléculaire, afin d’optimiser la conception des composés.

b) Détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI) et de la concentration minimale bactéricide (CMB)

L’équipe a testé l’activité antimicrobienne in vitro des composés synthétisés, en déterminant leur CMI et CMB contre plusieurs souches de NTM, notamment M. avium et M. abscessus. Les résultats expérimentaux ont montré que K13787 et ses dérivés, KNT2077 et KNT2099, présentaient une activité inhibitrice significative contre les souches de NTM, en particulier celles résistantes à la clarithromycine.

c) Analyse de la survie intracellulaire

Pour évaluer l’effet antimicrobien de ces composés à l’intérieur des cellules, l’équipe a utilisé des macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris (BMDMs) pour des expériences d’infection. Les résultats ont montré que K13787, KNT2077 et KNT2099 inhibaient de manière significative la survie intracellulaire de M. avium et M. abscessus dans les macrophages.

d) Étude de l’effet synergique

L’équipe a également évalué l’effet synergique de ces composés avec la clarithromycine. En utilisant la méthode du damier (checkerboard method) pour déterminer la concentration inhibitrice fractionnaire (FIC), il a été constaté que K13787, KNT2077 et KNT2099 présentaient un effet synergique significatif (FIC ≤ 0,5) lorsqu’ils étaient utilisés en combinaison avec la clarithromycine contre M. avium et M. abscessus.

2. Résultats principaux

a) Activité antimicrobienne des inhibiteurs de l’AHAS

K13787 et ses dérivés, KNT2077 et KNT2099, ont montré une activité antimicrobienne significative contre plusieurs souches de NTM. En particulier, KNT2099 a présenté des CMI de 0,98 µg/mL pour M. avium et de 7,81 µg/mL pour M. abscessus, démontrant une forte activité antimicrobienne.

b) Effet antimicrobien intracellulaire

Dans les expériences d’infection des macrophages, K13787, KNT2077 et KNT2099 ont tous significativement inhibé la survie intracellulaire de M. avium et M. abscessus, sans montrer de cytotoxicité notable.

c) Effet synergique

Lorsqu’ils sont utilisés en combinaison avec la clarithromycine, K13787, KNT2077 et KNT2099 ont montré un effet synergique significatif contre M. avium et M. abscessus. En particulier, la combinaison de K13787 avec la clarithromycine a donné un indice FIC de 0,18 contre M. abscessus, indiquant un effet synergique très fort.

3. Conclusion et signification

Cette étude a permis de développer une série de nouveaux inhibiteurs de l’AHAS en modifiant la structure de K13787. Ces composés présentent une activité antimicrobienne significative contre les souches de NTM, en particulier celles résistantes à la clarithromycine. De plus, ces composés montrent un effet synergique significatif lorsqu’ils sont utilisés en combinaison avec la clarithromycine, offrant ainsi de nouvelles perspectives pour le traitement des infections à NTM.

4. Points forts de la recherche

• Développement de nouveaux inhibiteurs de l’AHAS : En modifiant la structure de K13787, l’équipe de recherche a réussi à développer de nouveaux inhibiteurs de l’AHAS avec une forte activité antimicrobienne.
• Découverte de l’effet synergique : K13787 et ses dérivés montrent un effet synergique significatif lorsqu’ils sont utilisés en combinaison avec la clarithromycine, offrant une nouvelle stratégie pour le traitement des infections à NTM.
• Effet antimicrobien intracellulaire : Ces composés montrent une activité antimicrobienne significative dans les macrophages, indiquant un potentiel d’application clinique.

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé que K13787 et ses dérivés présentent une activité antimicrobienne significative contre les souches de NTM résistantes à la clarithromycine, offrant ainsi un nouvel espoir pour résoudre le problème de la résistance aux médicaments dans les infections à NTM. De plus, l’équipe de recherche a exploré les mécanismes d’action de ces composés, suggérant qu’ils pourraient inhiber la croissance des NTM en limitant la synthèse de l’ADN.

Conclusion

Cette étude, en développant de nouveaux inhibiteurs de l’AHAS, offre de nouveaux candidats médicamenteux pour le traitement des infections à NTM. Ces composés non seulement présentent une forte activité antimicrobienne, mais montrent également un effet synergique avec la clarithromycine, offrant ainsi de nouvelles perspectives pour résoudre le problème de la résistance aux médicaments dans les infections à NTM. À l’avenir, des recherches supplémentaires exploreront le potentiel clinique de ces composés, ouvrant la voie à de nouvelles avancées dans le traitement des infections à NTM.