Impact de la dose molaire de FAPI sur l'imagerie PET ciblée et la thérapie dans les modèles de tumeurs syngénétiques chez la souris

Oncologie Imagerie médicale Médecine
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Introduction

Ces dernières années, le domaine du diagnostic et du traitement du cancer a connu des avancées significatives, en particulier dans les technologies basées sur l’imagerie moléculaire et la radiothérapie ciblée. Parmi celles-ci, la protéine d’activation des fibroblastes (Fibroblast Activation Protein, FAP), un biomarqueur fortement exprimé dans le microenvironnement tumoral, a suscité un grand intérêt. La FAP est principalement exprimée par les fibroblastes associés au cancer (Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs), qui jouent un rôle clé dans la croissance, l’invasion et la métastase des tumeurs. Par conséquent, la FAP est devenue une cible importante pour le diagnostic et le traitement des tumeurs.

Cependant, bien que les inhibiteurs ciblant la FAP radiomarqués (FAP Inhibitors, FAPIs) aient montré un énorme potentiel dans les études précliniques et cliniques, l’expression de la FAP dans les modèles tumoraux précliniques reste relativement faible. Cela engendre une qualité d’imagerie dégradée, notamment lors de l’utilisation de FAPIs à faible activité molaire apparente, et favorise l’apparition d’effets de saturation. De plus, l’influence des doses molaires de FAPI sur l’imagerie par PET ciblant la FAP et sur l’efficacité thérapeutique reste encore mal comprise. Cette étude vise donc à explorer l’impact des doses molaires de FAPI sur l’imagerie PET et la radiothérapie ciblant la FAP afin d’améliorer la fiabilité et la reproductibilité des études précliniques.

Origine de l’article

Cet article est le fruit des travaux de Luoxia Liu, Yifan Shi, Shujie He et d’autres collaborateurs, affiliés au département de médecine nucléaire de l’hôpital Tongji de la Faculté de Médecine Tongji de l’Université des Sciences et Technologies de Huazhong, ainsi qu’au Centre National des Événements Majeurs de Santé Publique. L’article a été publié en 2025 dans le journal European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging.

Méthodologie et Résultats

1. Préparation et contrôle de qualité des FAPI radiomarqués

Les chercheurs ont procédé à la radiomarquage du FAPI-04, en utilisant différents radionucléides (tels que le 68Ga et le 177Lu) et chélateurs (tels que DOTAGA). En optimisant le processus de radiomarquage, l’équipe a adopté une stratégie d’adsorption par cartouche échangeuse d’anions (QMA) pour éliminer les précurseurs froids non marqués, augmentant ainsi significativement l’activité molaire apparente (Apparent Molar Activity, AM) des ligands ciblant la FAP. Les résultats ont montré que, après l’adsorption QMA, les pics d’absorption ultraviolette des précurseurs froids diminuent considérablement, tandis que les pics de radioactivité des FAPI radiomarqués ne baissent que légèrement, validant ainsi l’efficacité de cette stratégie.

2. Essais de liaison cellulaire

Pour vérifier la liaison spécifique entre le FAPI-04 et la FAP, l’équipe a mené des essais de liaison cellulaire. Deux lignées cellulaires ont été utilisées : les cellules 4T1 et U87MG. Les résultats ont révélé que les cellules 4T1 n’exprimaient pas la FAP, alors que les cellules U87MG montraient une expression significative de cette protéine. Ces tests ont confirmé la spécificité de la liaison de [68Ga]Ga-FAPI-04 à la FAP et ont démontré que, dans les modèles tumoraux dérivés des cellules 4T1, la FAP murine (muFAP) est principalement exprimée dans les CAFs après la plantation cellulaire tumorale.

3. Imagerie PET/CT et étude de la biodistribution

L’équipe a réalisé des images PET/CT sur des souris porteuses de tumeurs 4T1, en injectant [68Ga]Ga-FAPI-04 à différentes doses molaires. Elle a analysé l’impact de ces doses sur l’accumulation dans les tumeurs et les organes. Les résultats montrent qu’avec des doses molaires croissantes, l’accumulation dans les tumeurs, les articulations et les vertèbres diminue progressivement, mettant en évidence un effet de blocage en gradient. Une modélisation par courbe sigmoïdale a révélé une forte corrélation entre l’accumulation tumorale et les doses molaires de FAPI-04 injectées. Les études de biodistribution ont par ailleurs démontré qu’à faible dose molaire, le FAPI-04 s’accumule davantage dans les tumeurs et le système ostéo-articulaire, tandis qu’une dose élevée réduit significativement l’accumulation tumorale.

4. Radiothérapie ciblée

Les effets thérapeutiques du [177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)2 à différentes doses molaires ont également été évalués. Les résultats montrent que bien que les doses molaires élevées et faibles de [177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)2 inhibent toutes deux la croissance tumorale, la dose molaire faible présente une efficacité thérapeutique supérieure. Les résultats de biodistribution et d’autoradiographie confirment que, à faible dose molaire, le ligand [177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)2 s’accumule davantage dans les tumeurs, renforçant ainsi l’efficacité de la radiothérapie.

5. Imagerie PET dans différents modèles tumoraux

L’équipe a également testé l’imagerie PET avec [68Ga]Ga-FAPI-04 sur divers modèles tumoraux (Huh7, Hepa1-6, PC3, MC38). Les résultats montrent une accumulation significative dans les tumeurs et les systèmes ostéo-articulaires, confirmant la reproductibilité et la fiabilité de l’imagerie PET avec FAPI dans différents modèles tumoraux.

Conclusion et Signification

Cette étude démontre que la dose molaire de FAPI influence de manière significative la qualité de l’imagerie PET ciblant la FAP et l’efficacité thérapeutique chez les modèles précliniques. Une faible dose molaire améliore la spécificité de l’accumulation tumorale, renforçant les résultats d’imagerie et de radiothérapie. Les chercheurs insistent sur l’importance de contrôler précisément la dose molaire de FAPI radiomarqués dans les études précliniques pour garantir leur fiabilité. En outre, la stratégie QMA d’adsorption développée dans cette étude propose une méthode innovante de préparation des FAPI radiomarqués, avec des applications prometteuses pour les recherches cliniques et précliniques futures.

Points forts de l’étude

  1. Première étude systématique sur l’effet des doses molaires de FAPI : Cette recherche est la première à explorer systématiquement l’impact des doses molaires de FAPI sur l’imagerie PET et la radiothérapie ciblées chez des modèles précliniques.
  2. Amélioration de l’activité molaire : La stratégie d’adsorption QMA développée par l’équipe améliore efficacement l’AM des FAPI radiomarqués, offrant une nouvelle perspective dans la préparation de radiopharmaceutiques.
  3. Reproductibilité validée dans divers modèles tumoraux : L’imagerie PET avec FAPI a été testée et validée dans plusieurs modèles tumoraux, soutenant son application dans le diagnostic et le traitement des cancers.

Autres résultats importants

L’étude souligne une forte expression physiologique de la FAP dans le système ostéo-articulaire des souris, expliquant en partie l’accumulation dans ces zones observée lors des images PET. Cette découverte rappelle l’importance de tenir compte des différences d’expression physiologique de la FAP entre souris et humains lors de la transposition des résultats précliniques en contexte clinique. De plus, par l’analyse de bases de données de séquençage unicellulaire, l’équipe a révélé une expression élevée de la FAP dans les cellules mésenchymateuses de la moelle osseuse.

Cette étude offre ainsi des fondations théoriques solides et des directives pratiques pour les recherches précliniques sur l’imagerie PET et la radiothérapie ciblées par la FAP, avec une valeur scientifique significative et des perspectives d’application étendues.