Mettl14 promeut la ferroptose des cellules musculaires lisses dans l’anévrisme de l’aorte thoracique en stabilisant la modification m6A d’ACSL4

Contexte académique

L’anévrisme de l’aorte thoracique (Thoracic Aortic Aneurysm, TAA) est une maladie vasculaire grave qui entraîne souvent la rupture de l’aorte et la dissection aiguë de l’aorte thoracique, avec un taux de mortalité extrêmement élevé. Actuellement, le principal traitement du TAA est la réparation chirurgicale, mais cette intervention présente des risques importants, et les mécanismes sous-jacents au développement du TAA ne sont pas encore complètement élucidés. Le développement du TAA est étroitement lié à la perte des cellules musculaires lisses vasculaires (Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs), à la dégradation de la matrice extracellulaire (Extracellular Matrix, ECM) et à l’inflammation chronique. Récemment, la ferroptose, une nouvelle forme de mort cellulaire, a été identifiée comme jouant un rôle important dans diverses maladies, mais son mécanisme de régulation spécifique dans le TAA reste peu clair. Par conséquent, cette étude vise à explorer comment Mettl14 régule la stabilité de l’ARNm d’ACSL4 via la modification m6A, influençant ainsi la ferroptose des VSMCs et favorisant finalement la progression du TAA.

Source de l’article

Cet article a été co-rédigé par Wenjun Wang, Jiayi Chen, Songqing Lai, Ruiyuan Zeng, Ming Fang, Li Wan et Yiying Li. Les auteurs proviennent respectivement du Département de Chirurgie Cardiovasculaire de la Première Affiliation Hospitalière de la Faculté de Médecine Jiangxi de l’Université de Nanchang, de la Première École de Médecine Clinique de l’Université de Nanchang, du Service des Urgences de la Branche Gaoxin de la Première Affiliation Hospitalière de la Faculté de Médecine Jiangxi de l’Université de Nanchang, ainsi que du Centre de Diagnostic Prénatal de la Première Affiliation Hospitalière de la Faculté de Médecine Jiangxi de l’Université de Nanchang. L’article a été publié pour la première fois dans le journal American Journal of Physiology-Cell Physiology le 14 décembre 2024, avec le DOI 10.1152/ajpcell.00577.2024.

Processus de recherche

1. Établissement du modèle murin de TAA et détection de la ferroptose

La recherche a tout d’abord établi un modèle murin de TAA en injectant de l’angiotensine II (Angiotensin II, Ang II) et a utilisé un inhibiteur de ferroptose, Liproxstatin-1, pour le traitement. L’expérience a été divisée en trois groupes : groupe de solution saline, groupe Ang II et groupe Ang II + Liproxstatin-1. Le diamètre maximal de l’aorte thoracique des souris a été mesuré par échographie afin d’évaluer les dommages pathologiques. Les résultats ont montré qu’Ang II augmentait significativement le diamètre maximal de l’aorte thoracique, causant un épaississement de la paroi aortique, une hypertrophie de la média et une rupture des fibres élastiques, tandis que Liproxstatin-1 inversait partiellement ces changements pathologiques.

2. Induction de la ferroptose dans les VSMCs et expression de Mettl14

Dans les cellules musculaires lisses aortiques humaines (Human Aortic Smooth Muscle Cells, HASMCs) cultivées in vitro, la ferroptose a été induite à l’aide d’un activateur de ferroptose (Imidazole Ketone Erastin, IKE), et l’expression de Mettl14 a été mesurée. Les résultats ont montré qu’IKE augmentait significativement les niveaux de modification m6A et l’expression de Mettl14 dans les HASMCs.

3. Régulation de la stabilité de l’ARNm d’ACSL4 par Mettl14

À l’aide de prédictions bioinformatiques et de validations expérimentales, la recherche a découvert que l’ARNm d’ACSL4 présentait un site de modification m6A, et que Mettl14 et IGF2BP2 se liaient directement à cet ARNm. La diminution de Mettl14 ou IGF2BP2 réduisait considérablement la stabilité de l’ARNm d’ACSL4 et inhibait la ferroptose.

4. Impact de la réduction de Mettl14 sur la progression du TAA

En injectant des virus adéno-associés (Adeno-Associated Viruses, AAVs) pour réduire l’expression de Mettl14, il a été constaté que la réduction de Mettl14 diminuait significativement l’augmentation du diamètre maximal de l’aorte thoracique induite par Ang II et améliorait les dommages pathologiques. De plus, la réduction de Mettl14 abaissait également les niveaux de MDA et Fe2+ dans les tissus aortiques thoraciques, augmentait les niveaux de GSH, et augmentait l’expression de GPX4 et SLC7A11, tout en diminuant l’expression d’ACSL4.

5. Effet de la surexpression d’ACSL4 sur la réduction de Mettl14

Enfin, la surexpression d’ACSL4 dans les HASMCs a montré que cette surexpression inversait partiellement l’effet inhibiteur de la réduction de Mettl14 sur la ferroptose, confirmant davantage que Mettl14 favorise la ferroptose en régulant l’expression d’ACSL4.

Résultats principaux

1. Augmentation des niveaux de ferroptose dans le modèle murin de TAA : Ang II augmentait significativement le diamètre maximal de l’aorte thoracique et induisait des niveaux élevés de ferroptose dans les VSMCs, tandis que Liproxstatin-1 inversait partiellement ces changements.
2. Mettl14 est surrégulé dans le TAA : Mettl14 était significativement surrégulé dans les modèles murins de TAA et les HASMCs induites par IKE, avec une augmentation des niveaux de modification m6A.
3. Mettl14 régule la stabilité de l’ARNm d’ACSL4 : Mettl14 stabilise l’ARNm d’ACSL4 via la modification m6A, et IGF2BP2 reconnaît cette modification pour renforcer sa stabilité, favorisant ainsi la ferroptose.
4. La réduction de Mettl14 inhibe la progression du TAA : La réduction de Mettl14 réduisait significativement l’augmentation du diamètre maximal de l’aorte thoracique induite par Ang II, améliorait les dommages pathologiques et inhibait la ferroptose.
5. La surexpression d’ACSL4 inverse l’effet de la réduction de Mettl14 : La surexpression d’ACSL4 inversait partiellement l’effet inhibiteur de la réduction de Mettl14 sur la ferroptose, confirmant davantage que Mettl14 favorise la ferroptose en régulant l’expression d’ACSL4.

Conclusion et signification

Cette étude révèle pour la première fois que Mettl14 régule la stabilité de l’ARNm d’ACSL4 via la modification m6A, favorisant ainsi la ferroptose des VSMCs et contribuant à la progression du TAA. Cette découverte fournit non seulement une base moléculaire nouvelle pour comprendre les mécanismes du TAA, mais offre également des cibles thérapeutiques potentielles pour des stratégies ciblant la ferroptose. En inhibant l’expression de Mettl14 ou d’ACSL4, il pourrait être possible de ralentir efficacement la progression du TAA, offrant ainsi de nouvelles perspectives pour le traitement de cette maladie.

Points forts de la recherche

1. Découverte importante : Mettl14 régule la stabilité de l’ARNm d’ACSL4 via la modification m6A, favorisant la ferroptose des VSMCs et contribuant ainsi à la progression du TAA.
2. Méthodes de recherche innovantes : L’étude combine des prédictions bioinformatiques, des expériences d’immunoprécipitation de l’ARN (RIP) et des tests de “pull-down” d’ARN, validant systématiquement l’interaction entre Mettl14 et l’ARNm d’ACSL4.
3. Valeur d’application potentielle : Mettl14 et ACSL4 pourraient devenir des cibles potentielles pour le traitement du TAA, fournissant une base théorique pour le développement de nouveaux médicaments.

Autres informations précieuses

Cette étude fournit également des données expérimentales détaillées et des graphiques qui soutiennent la fiabilité des conclusions. De plus, les auteurs ont rendu publics les ensembles de données correspondants pour permettre aux autres chercheurs d’analyser et de valider davantage leurs résultats.