Inhibition de S6K via le système endo-lysosomal réduit l’inflammation liée à l’âge et prolonge la durée de vie

Contexte de recherche et description du problème

Avec le vieillissement des organismes, l’inflammation chronique de bas niveau (ou inflammaging) et le déclin des fonctions immunitaires (ou immunosenescence) deviennent des bases pathologiques importantes de nombreuses maladies liées à l’âge, telles que le cancer, le diabète et les maladies cardiovasculaires. Des études montrent que l’inhibition du complexe cible de la rapamycine de type 1 (TORC1) peut améliorer l’état de vieillissement de divers organismes et prolonger significativement leur durée de vie. La S6 kinase (S6K), en tant que molécule effectrice clé de la voie de signalisation TORC1, n’a pas encore été entièrement comprise dans ses mécanismes spécifiques. Cet article démontre, à travers des expériences sur la mouche drosophile, que la voie de signalisation TORC1–S6K joue un rôle important dans l’accumulation des lysosomes à plusieurs niveaux et la régulation de la voie immunitaire de la déficience NF-κB (IMD), influençant ainsi l’inflammation liée à l’âge et la durée de vie.

Origine de la recherche

Cet article a été écrit par Pingze Zhang, James H. Catterson, Sebastian Grönke et Linda Partridge, provenant respectivement du Max Planck Institute for Biology of Ageing (Cologne, Allemagne), de l’Institute of Healthy Ageing, Department of Genetics, Evolution and Environment, University College London (Londres, Royaume-Uni), et du Centre for Discovery Brain Sciences, UK Dementia Research Institute, University of Edinburgh (Édimbourg, Royaume-Uni). Cette recherche a été publiée en avril 2024 dans la revue « Nature Aging ».

Détail du déroulement de la recherche

a) Phases et étapes détaillées de la recherche

Cet article utilise un modèle de mouche drosophile par le biais d’un système d’échange de gènes induit et de lignées S6K RNAi, les étapes spécifiques sont les suivantes :

1. Conception de l’expérience sur le modèle de la mouche drosophile : 1.1 Utilisation du système d’échange de gènes induit combiné avec S6K RNAi pour inhiber l’expression génique spécifique chez les mouches femelles adultes. 1.2 Suppression spécifique de S6K dans des tissus tels que le corps gras, les neurones, l’intestin, les muscles et le cœur pour observer son impact sur la durée de vie. Les résultats montrent que seule l’inhibition de S6K dans le corps gras a un effet significatif sur la prolongation de la durée de vie.

2. Études sur la relation entre le corps gras et la santé intestinale de la mouche drosophile : 2.1 Analyse de la prolifération de cellules souches intestinales (ISC) par immunocoloration de l’histone phosphorylée H3 (pH3), révélant que l’activité de S6K dans le corps gras n’affecte pas l’autophagie intestinale. 2.2 Utilisation de la coloration Lysotracker et de l’analyse protéomique pour évaluer l’impact des changements d’activité de S6K sur la phosphorylation de la glutamate-proline-tRNA synthétase (EPRS) dans le corps gras.

3. Analyse protéomique du corps gras : 3.1 Utilisation de la méthode de protéomique TMT pour analyser l’impact des changements d’activité de S6K sur l’expression des protéines dans le corps gras, détectant au total 4101 protéines (activation de S6K) et 4809 protéines (inhibition de S6K). 3.2 L’analyse par expansion du réseau révèle que les protéines fonctionnelles liées aux mitochondries, à la traduction et à l’immunité sont significativement augmentées dans le corps gras âgé, tandis que les structures et fonctions des macromolécules intracellulaires sont affaiblies.

b) Principaux résultats de la recherche

1. Rôle clé de l’activité de S6K dans le corps gras pour prolonger la durée de vie : Les expériences montrent que le traitement avec la rapamycine (Rapa) peut prolonger la durée de vie des mouches drosophiles en inhibant l’accumulation des lysosomes à plusieurs niveaux dans le corps gras. L’augmentation de l’activité de S6K empêche cet effet de prolongation de la durée de vie. De plus, SYX13, une protéine de la famille SNARE responsable des fonctions de la membrane interne, a été identifiée comme un effecteur en aval de la voie de signalisation TORC1–S6K.

2. Différences de genre dans l’inflammation liée à l’âge et S6K dans le corps gras : La recherche a révélé que l’inflammation liée à l’âge est significativement plus élevée chez les mouches femelles que chez les mâles. Le traitement avec la rapamycine ou l’inhibition de S6K chez les mâles n’a pas réduit leurs niveaux d’inflammation.

3. Régulation de la voie de signalisation TORC1 par le système endo-lysosomal : La recherche montre que TORC1 influence la structure et la fonction des lysosomes dans le corps gras en régulant LYS13, inhibant ainsi l’inflammation liée à l’âge et prolongeant la durée de vie.

c) Conclusion et valeur de recherche

La recherche montre que l’inhibition de la voie de signalisation TORC1–S6K peut réduire significativement la réponse inflammatoire liée à l’âge et prolonger la durée de vie des mouches drosophiles. Ce mécanisme de régulation de l’inflammation et de l’immunité via le système endo-lysosomal pourrait être applicable chez les mammifères, ayant une importance scientifique et pratique significative. Cette étude révèle également le rôle important de l’axe de signalisation TORC1–S6K–SYX13 dans la régulation de l’inflammation, des fonctions immunitaires et de la durée de vie, offrant de nouvelles perspectives pour retarder les maladies liées au vieillissement.

d) Points forts de la recherche

1. Découvertes clés :

   • L’inhibition de S6K dans le corps gras prolonge significativement la durée de vie et réduit l’inflammation liée à l’âge.
   • SYX13, en tant qu’effecteur en aval de la voie de signalisation TORC1–S6K, joue un rôle important dans la régulation des lysosomes dans le corps gras.
   • La signalisation TORC1–S6K–SYX13 régule l’inflammation liée au genre (femelle), influençant ainsi la durée de vie.

2. Originalité de la recherche :

   • Utilisation d’un modèle de mouche drosophile pour clarifier le rôle du système endo-lysosomal dans la voie de signalisation TORC1 et son impact sur l’inflammation liée au vieillissement et la durée de vie.
   • Proposition et validation du rôle clé de SYX13 dans la régulation des fonctions lysosomales, ouvrant une nouvelle direction pour la recherche sur le vieillissement.

Résumé

Cet article décrit en détail comment, grâce à un modèle de mouche drosophile, la voie de signalisation TORC1–S6K influence l’inflammation liée au vieillissement et la durée de vie, en découvrant le rôle clé de SYX13 dans la régulation de la structure et des fonctions des lysosomes, et révélant les mécanismes physiologiques des différences de genre. Cette recherche fournit une référence importante pour retarder l’inflammation et le déclin des fonctions immunitaires liés au vieillissement, et a un potentiel d’application dans la recherche sur le vieillissement des mammifères.