Voici la traduction en français du rapport académique, en conservant le formatage Markdown original :

La déficience en PDCD4 des microglies atténue la dépression liée à la neuro-inflammation en favorisant la signalisation PPARγ/IL-10 médiée par DAXX

Contexte

Ces dernières années, les processus neuro-inflammatoires ont été associés à diverses maladies mentales, dont la schizophrénie, la dépression et l’anxiété. Une caractéristique commune de ces maladies est le déséquilibre entre les processus pro-inflammatoires et anti-inflammatoires dans le cerveau. Des preuves croissantes indiquent que les facteurs inflammatoires tels que l’interleukine (IL)-1β, l’IL-6 et le facteur de nécrose tumorale-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) sont impliqués dans la pathogenèse des troubles de l’humeur. Cependant, bien que de nombreuses études se soient concentrées sur le rôle des facteurs pro-inflammatoires dans la dépression, les facteurs anti-inflammatoires et leurs mécanismes dans le déséquilibre entre facteurs pro- et anti-inflammatoires restent à explorer davantage.

Les stimuli inflammatoires sont particulièrement sensibles aux macrophages résidents du cerveau - les cellules microgliales. Les cellules microgliales sont activées en conditions de stress et participent à la régulation du comportement émotionnel par un élagage synaptique dépendant de l’activité. Le lipopolysaccharide périphérique (LPS), en tant qu’activateur des cellules microgliales, induit une réponse pro-inflammatoire des cellules microgliales et produit un comportement de type dépressif chez la souris. L’utilisation prolongée d’inhibiteurs de la microglie, comme la minocycline, peut prévenir les comportements de type dépressif induits par la neuro-inflammation chez la souris. De plus, le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ), membre de la famille des récepteurs nucléaires, a reçu une attention considérable pour son rôle important dans la dépression.

La protéine 4 de mort cellulaire programmée (programmed cell death 4, PDCD4) est une molécule associée à l’apoptose, largement impliquée dans la tumorigenèse et les maladies inflammatoires. Des études antérieures ont montré que l’expression de PDCD4 est augmentée dans le cerveau des patients dépressifs et qu’elle joue un rôle dans les comportements de type dépressif induits par le stress chronique en bloquant le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) et en régulant positivement la réponse pro-inflammatoire. Cependant, la fonction spécifique de PDCD4 dans l’inflammation du système nerveux n’est pas claire.

Cette étude vise à explorer le rôle de PDCD4 spécifique aux cellules microgliales dans la dépression liée à l’inflammation et ses mécanismes potentiels.

Source de l’article

Cet article a été écrit par Yuan Li, Bing Zhan, Xiao Zhuang, Ming Zhao, Xiaotong Chen, Qun Wang, Qiji Liu et Lining Zhang (auteur correspondant), et publié dans le Journal of Neuroinflammation, volume 21, numéro 143, 2024.

Processus de recherche

1. Effet atténuant de la déficience en PDCD4 microglial sur la dépression liée à la neuro-inflammation

a. Conception expérimentale et modèle

Pour étudier PDCD4 microglial médiateur de la dépression liée à l’inflammation, les chercheurs ont utilisé des injections intrapéritonéales de LPS chez des souris mâles adultes pour simuler un état dépressif, et ont validé les comportements de type dépressif des souris à l’aide du test de suspension par la queue (tail suspension test, TST) et du test de nage forcée (forced swimming test, FST).

Par génie génétique, les chercheurs ont généré des souris avec une délétion conditionnelle de PDCD4 dans les cellules microgliales (souris PDCD4 mcko) et ont effectué une série d’expériences biochimiques et de tests comportementaux.

b. Résultats expérimentaux

Les résultats expérimentaux ont montré que les niveaux d’ARNm et de protéine PDCD4 étaient significativement augmentés dans le cortex préfrontal (pfc) des souris de type dépressif induites par le LPS. Cependant, la délétion de PDCD4 dans les cellules microgliales a considérablement atténué les comportements dépressifs induits par le LPS. Cet effet protecteur a été réalisé par la délétion spécifique de PDCD4 dans les cellules microgliales.

Par immunofluorescence, les chercheurs ont observé que le traitement par LPS augmentait les niveaux d’expression de PDCD4 dans le cortex préfrontal et l’hippocampe. Les tests comportementaux ont montré que les souris PDCD4 mcko traitées au LPS présentaient une réduction significative du temps d’immobilité dans les tests de nage forcée et de suspension par la queue, ainsi qu’une augmentation significative du taux de préférence pour le sucre dans le test de préférence au sucre, indiquant une atténuation des comportements dépressifs.

2. La déficience en PDCD4 microglial atténue l’activation microgliale induite par le LPS en favorisant la signalisation PPARγ

a. Exploration du mécanisme moléculaire

Pour explorer le mécanisme moléculaire des effets antidépresseurs observés avec la déficience en PDCD4 microglial, les chercheurs ont effectué une analyse de séquençage d’ARN. Les résultats ont montré que 586 gènes étaient différentiellement exprimés dans le pfc des souris PDCD4 mcko traitées au LPS. L’analyse des voies KEGG a montré des changements significatifs dans la thermogenèse et la phosphorylation oxydative. L’analyse d’enrichissement des ensembles de gènes (GSEA) a montré que la voie de signalisation PPAR était enrichie chez les souris PDCD4 mcko traitées au LPS, suggérant que PPARγ pourrait être un gène régulateur clé.

Les résultats expérimentaux ont en outre montré que l’ARNm et la protéine PPARγ étaient significativement réduits dans le pfc des souris contrôles traitées au LPS, mais pas chez les souris PDCD4 mcko. L’inhibiteur de PPARγ, GW9662, a éliminé les effets antidépresseurs des cellules microgliales déficientes en PDCD4 sous traitement LPS.

3. PDCD4 inhibe l’expression nucléaire de PPARγ en bloquant l’interaction entre PPARγ et DAXX

Pour explorer comment PDCD4 régule la fonction de PPARγ, les chercheurs ont utilisé des cellules microgliales primaires de souris pour leurs expériences. Les résultats ont montré que le niveau de protéine PPARγ restait inchangé en l’absence de PDCD4, mais augmentait significativement 24 heures après stimulation par LPS.

Par des expériences d’immunoprécipitation, les chercheurs ont découvert que DAXX interagissait avec PPARγ et ont exploré davantage l’effet de PDCD4 sur la formation du complexe PPARγ-DAXX. Les résultats ont montré que la surexpression de PDCD4 réduisait l’interaction entre PPARγ et DAXX, tandis que la délétion de PDCD4 renforçait leur interaction, favorisant ainsi le transport nucléaire de PPARγ.

4. La déficience en PDCD4 microglial atténue les comportements dépressifs induits par le LPS en restaurant l’expression d’IL-10

Les chercheurs ont découvert que la neutralisation d’IL-10 par injection intracérébroventriculaire d’anticorps anti-IL-10rα bloquait significativement l’amélioration des comportements dépressifs chez les souris PDCD4 mcko traitées au LPS, soulignant le rôle important d’IL-10 dans les effets antidépresseurs de la déficience en PDCD4.

Conclusions de l’étude

Cette étude fournit des preuves directes que PDCD4 microglial médie l’activation microgliale liée à la neuro-inflammation et les comportements de type dépressif subséquents en interrompant la transcription d’IL-10 médiée par PPARγ.

Valeur scientifique et perspectives d’application

Cette étude révèle le rôle de PDCD4 microglial dans la neuro-inflammation et la dépression ainsi que son mécanisme moléculaire, soulignant l’importance de PDCD4 comme cible potentielle pour le traitement de la dépression liée à la neuro-inflammation, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques antidépressives.

Points forts de la recherche

1. Innovation mécanistique : Révélation du rôle clé de PDCD4 dans la dépression liée à l’inflammation via la voie de signalisation PPARγ/IL-10 médiée par DAXX.
2. Validation comportementale : Démonstration de l’effet atténuant de la déficience en PDCD4 microglial sur les comportements dépressifs induits par le LPS dans plusieurs tests comportementaux.
3. Expériences biochimiques : Exploration approfondie des mécanismes moléculaires associés à l’aide de diverses techniques, dont le séquençage d’ARN, l’immunofluorescence et l’immunoprécipitation.