Preuves supplémentaires du rôle de GTDC1 dans le métabolisme de la glycine et les troubles du développement neurologique

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GTDc1 Métabolisme de la glycine Troubles du développement neurologique Facteurs génétiques CNVs Phénotype

Dans les recherches récentes sur les troubles neurodéveloppementaux (Neurodevelopmental Disorders, abrégés NDDs), les équipes de recherche ont découvert de nombreuses variations génétiques liées aux NDDs, allant des variants à nucléotide unique (Single Nucleotide Variants, SNVs) aux changements structurels majeurs (comme les réarrangements chromosomiques). Dans ce contexte de recherche, Edoardo Errichiello, Mauro Lecca, Chiara Vantaggiato et d’autres chercheurs de l’Université de Pavie, de l’Université d’Insubrie et d’autres institutions italiennes ont mené une étude approfondie sur l’association entre un facteur génétique spécifique - le gène Glycosyltransferase-Like Domain Containing 1 (GTDC1) - et certains troubles neurodéveloppementaux. Cette étude a été publiée en 2024 dans l’European Journal of Human Genetics, sous le titre “Further evidence supporting the role of GTDC1 in glycine metabolism and neurodevelopmental disorders”.

Contexte et importance de la recherche

Les troubles neurodéveloppementaux affectent le développement et le fonctionnement du cerveau, entraînant une série de manifestations neurologiques et psychiatriques. L’une des principales stratégies actuelles pour diagnostiquer les NDDs est l’identification des variations génétiques associées, parmi lesquelles les variations du nombre de copies (Copy Number Variants, CNVs) représentent environ 15-20% des causes génétiques des NDDs. Le gène GTDC1 code pour une glycosyltransférase particulièrement exprimée dans le système nerveux. L’équipe de recherche avait précédemment découvert que la dérégulation du gène GTDC1 était liée à un retard de développement global et à un retard de développement du langage et de la parole. Ils ont donc cherché à explorer plus en profondeur l’impact des mutations du gène GTDC1 sur le neurodéveloppement et les mécanismes sous-jacents de son association avec les NDDs à travers une étude fonctionnelle des nouvelles variations découvertes dans le gène GTDC1.

Méthodologie et découvertes

L’équipe de recherche a utilisé des techniques telles que l’analyse chromosomique sur puce à ADN (CMA) et la PCR quantitative pour découvrir une délétion intragénique d’environ 67 kb dans la position 2q22.3 du gène GTDC1 chez une patiente féminine atteinte de NDD, impliquant les exons 5-6 du gène. L’analyse par séquençage de l’ARN et d’autres outils bioinformatiques a montré que cette délétion entraînait des changements dans l’expression des voies de signalisation du glycogène/sérine et des cytokines/chimiokines, accompagnés d’une augmentation des concentrations de sérine et de glycine.

Conclusions et implications

L’étude révèle le mécanisme potentiel par lequel la sous-régulation de GTDC1 influence les troubles neurodéveloppementaux, notamment en altérant le métabolisme de la glycine. De plus, cette recherche élargit le spectre phénotypique des maladies liées à GTDC1, identifiant la microcéphalie et l’épilepsie comme caractéristiques cliniques de la perte de fonction de GTDC1. Cette découverte contribue non seulement à enrichir notre compréhension des bases génétiques des NDDs, mais pourrait également offrir de nouvelles perspectives pour le diagnostic et le traitement futurs.

Points forts de l’étude

  • Première association directe entre les mutations du gène GTDC1 et l’apparition de maladies NDD spécifiques.
  • Fourniture d’un parcours de recherche complet, de la variation génétique au phénotype de la maladie.
  • Mise en évidence du rôle crucial des approches multi-omiques dans la révélation des mécanismes génétiques des maladies complexes.

Cette étude nous offre non seulement de nouvelles perspectives sur le rôle du gène GTDC1 dans le neurodéveloppement, mais souligne également l’importance d’une approche intégrative utilisant la génomique et la génomique fonctionnelle dans le diagnostic et le traitement des NDDs.