腫瘍変異負荷予測一線免疫チェックポイント阻害剤治療における転移性黒色腫の実世界結末に関する研究

転移性黒色腫の治療は近年、免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）によって大きな影響を受けています。しかし、ICIsは黒色腫患者の生存率を著しく向上させたものの、短期間の反応や免疫関連毒性は依然として臨床上の制約因子となっています。そのため、ICIs治療効果を予測するバイオマーカーの理解と発見が重要な研究方向となっています。さまざまな予測バイオマーカーの中で、腫瘍変異負荷（Tumor Mutational Burden, TMB）はICIsによる転移性実体癌の予測分子マーカーとして検証・承認されています。TMBはミリオン塩基対当たりの体細胞変異の数として定義され、ICIチェックポイント阻害剤への患者の反応との関連性があります。この概念に基づき、TMBは免疫原性新抗原の数がTMBに比例すると仮定されています。ICI療法はこれらの免疫原性新抗原に対する潜在的な免疫反応を強化または回復させることができます。

研究背景と目的

この研究はMiles C. Andrews博士、Gerald Li博士、Ryon P. Graf博士、Virginia A. Fisher博士、Jerry Mitchell医師、Ali Aboosaiedi博士、Harriet O’Rourke医師、Mark Shackleton博士、Mahesh Iddawela博士、Geoffrey R. Oxnard医師およびRichard S.P. Huang医師によって執筆され、米国臨床腫瘍学会（ASCO）のJCO Precision Oncology雑誌に掲載されています（DOI: https://doi.org/10.1200/po.23.00640）。研究の主な目的は、TMBが一線免疫チェックポイント阻害剤治療を受ける進行性黒色腫患者における予測価値を評価し、実世界データを通じてTMBが予測指標としての実際の効果を検証することです。

研究方法

患者コホート

この研究は、米国の約280の癌治療クリニックからの情報を利用し、治療点は約800箇所を含むもので、データはFlatiron Health - Foundation Medicine Inc（FMI）の黒色腫臨床ゲノムデータベース（CGDB）から取得しました。機関の倫理委員会（IRB）の承認と同意文書の免除を受けたこの研究には、特定の一線ICI療法を受け、組織に基づくTMBスコアを持つ転移性黒色腫患者497人（連合ICI治療257例、単一剤ICI治療240例）が含まれています。

臨床ゲノム解析

患者の臨床ゲノム解析（CGP）は、Foundation Medicine社が提供する404遺伝子および324遺伝子のFoundationOneとFoundationOne CDxシーケンシングテストを使用して実施されました。TMBはTMB-L（<10 muts/mb）、TMB-H（≥10 muts/mb）およびTMB-VH（≥20 muts/mb）に分類されています。解析には電子カルテ（EHR）から臨床病理変数を抽出し、多変量解析に応用しました。

研究プロセス

データ前処理と解析

研究はまずデータクリーニングを行い、システム治療ラインや連続90日間のEHR活動が欠如している患者、および転移性診断後に一線治療が行われなかった患者など、要件を満たさないサンプルを除外しました。最終的に497人の患者の完全なデータが分析に使用されました。TMB-L、TMB-HおよびTMB-VH患者の特性を記述的に比較し、異なるTMBレベルと患者の性別、BRAFV600E/K変異ステータス、転移部位などの臨床特徴の関連性を分析しました。

統計解析方法

多変量Cox比例ハザードモデルおよびKaplan-Meier生存推定法を使用して、TMBが一線ICI治療結果を予測する価値を評価しました。主な分析では、TMBが複数の変異負荷閾値（10および20 muts/mb）においてどのように効果を持つかを考慮し、さらにBRAFV600E/K変異ステータスとTMBの相互作用を探求しました。

主な研究結果

TMBとICI療法予後結果の関連性

1. TMBレベルと生存率の関連性：研究は、TMB-H（≥10 muts/mb）が単剤ICIおよび連合ICI患者において、より良い実世界無進行生存率（RWPFS）および全生存率（OS）を予測することを発見しました。例えば、単剤ICI治療群では、TMB-H患者はTMB-L患者に比べ無進行生存率が著しく高く（HRが0.45）、多変量解析においてもこの関連性は依然として著しい（図2a-2d）。

2. 異なるTMB閾値の予測効果：さらなる探求により、TMB-VH（≥20 muts/mb）患者は単剤ICI治療において最も良い予後を示す一方で、連合ICI治療においては、TMB-VH患者の生存結果はTMB-H（10-19 muts/mb）患者に劣っていることが明らかとなりました。この逆の関係は、TMB-VH患者が連合ICI治療に適していないか、単剤ICI治療に適している可能性を示唆しています（図3a-3d）。

3. TMB-VH患者の独自の特徴：TMB-VH患者は脳転移がより頻繁に表れ、男性により多く見られますが、BRAFV600E/K変異を持つ頻度は低いためです。さらに、TMB-VH患者は連合ICI治療に対する反応が単剤ICI治療に類似していることも確認され、BRAFV600E/K変異ステータスとTMBを共同で評価する必要性が裏付けられました。

TMBとICI療法副作用の関連性

TMBはICIの効果を予測できると考えられる一方で、この研究はTMBレベルと免疫関連の有害事象（AE）との間に有意な関係がないことを発見しました。予期される通り、連合ICI治療患者は単剤治療患者よりも免疫関連AEを管理するためにステロイド薬の使用が多く必要とされています。

BRAFステータスとTMBを組み合わせた予後の意義

BRAF変異ステータスとTMBレベルを組み合わせた評価は、TMB-H（≥10 muts/mb）およびTMB-VH（≥20 muts/mb）患者のいずれも、BRAF変異ステータスと関連させた評価指標がより強力な予測効果を示しました。特に、BRAFV600E/K変異かつTMB-VHの患者においては、単剤ICIの選択がより理想的である可能性が示唆されました。これにより、一線治療の意思決定において、多様なバイオマーカーおよび臨床病理特徴を統合する重要性が強調されました（図4）。

結論と研究の価値

この研究は実世界データにおいて、ICAの効果を予測するうえでTMBの独自の価値を確認し、BRAF変異ステータスとTMBレベルを組み合わせた個別化治療選択の理論的基盤を提供しました。これらの研究結果は、臨床実践におけるTMBを含む包括的なゲノム検査の実施を強力に支持するものであり、特に一線ICI治療の管理決定の方向性を最適化するものです。総じて、TMBは予測指標として、転移性黒色腫における応用の見込まれ、免疫治療の精密医療の基盤を築くことができるとされています。