这项研究围绕蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT9展开,揭示了PRMT9在急性髓系白血病(AML)中的重要作用及其作为一个潜在的抗癌靶点。研究人员发现,PRMT9在AML干细胞和白血病细胞中表达水平显著升高。通过基因编辑和化学探针的方式,他们发现抑制PRMT9不仅可以抑制癌细胞的生存,还可以诱导癌细胞的DNA损伤和细胞循环阻滞,激活了细胞内的cGAS-STING信号通路,从而引发I型干扰素反应,激活树突状细胞并刺激T细胞免疫。 该研究由约翰霍普金斯大学的Ling Li博士和其合作者共同完成,相关成果发表于2024年4月出版的《自然-癌症》杂志上。 研究细节如下: 研究背景介绍 研究人员注意到,尽管目前的抗癌疗法能够杀伤大部分癌细胞,但仍难以彻底根治,因为癌细胞可能通过未知机制劫持正常的精氨酸甲基化...

针对原子间作用力的几何增强预训练 引言 分子动力学(MD)模拟在物理、化学、生物和材料科学等领域扮演着重要角色,为原子水平的过程提供了洞见。MD模拟的精确度和效率取决于所选择描述分子体系中原子相互作用的相互原子作用力(interatomic potentials)函数。经典MD使用经验公式,参数需要拟合,计算代价低但精度不够。而第一性原理MD则通过求解薛定谔方程获得精确的相互作用力,但计算量极大。因此,机器学习相互原子作用力(MLIPs)通过使用机器学习模型拟合第一性原理计算的能量和力而达到接近ab initio的精度以及较高效率,成为一种有前景的替代方案。 MLIPs的性能和通用性受限于标记数据的稀缺性,因为获取标记数据需要耗费巨大的第一性原理计算代价。各种自监督学习方法已被探索过,以从大...

从事早期药物发现的科研人员面临着一个巨大挑战,即在大约10的60次方种可能的分子结构中寻找具有药理活性的候选分子。一种成功的解决方案是从较小的”片段”分子着手,这种策略被称为基于片段的药物设计(FBDD)。在FBDD过程中,首先需要利用计算机筛选出与目标蛋白口袋结合的片段,然后再将这些片段连接成单个化合物。连接片段时,需要考虑片段的几何构象以及蛋白质口袋的结构,以设计出高亲和力的潜在药物分子。 这篇论文介绍了一种名为DiffLinker的新型分子线酶(linker)设计方法。它是一种三维Equivariant Diffusion模型,能够给定任意数量的断开的片段,生成连接这些片段的线酶结构。与之前的基于自回归的方法不同,DiffLinker能一次性生成连接两个或更多片段的线酶,无需预先确定线...

这是一篇关于用于小分子质谱预测的图transformers模型(MassFormer)的论文。该研究针对质谱数据中的分子鉴定问题,提出了一种新的深度学习方法来预测小分子的质谱图谱。 背景介绍: 质谱(MS)是一种广泛应用于多个领域(如蛋白质组学、代谢组学、环境化学等)的分析技术,用于鉴定和定量样品中的化学物质。然而,对于大多数小分子,由于其碎裂过程的复杂性,准确模拟质谱图谱一直是该领域的一个关键挑战。现有的基于规则的方法(如CFM)存在性能和适用范围的限制。近年来,深度学习方法被应用于质谱预测,但现有模型主要基于分子指纹或局部图神经网络,无法有效建模分子全局结构和远程原子相互作用对碎裂的影响。 研究来源: 该研究由来自多伦多大学和矢量人工智能研究所的Adamo Young、Hannes Rö...

通过靶向LGR4克服结直肠癌的获得性耐药 研究背景: 获得性药物耐药是癌症治疗的主要障碍,也是癌症死亡的主要原因。但耐药机制多种多样,如何特异性地针对耐药癌细胞仍是一大临床难题。Wnt通路活化可维持癌stammm细胞存在并诱导化疗耐药,因此靶向Wnt通路被视为一种有前景的克服肿瘤耐药的策略。 研究者和发表情况: 该研究由南开大学陈泉教授课题组完成,论文发表于2024年4月份的《自然-癌症》杂志。论文通讯作者为南开大学陈泉教授、中国科学院动物研究所杜雷研究员和南开大学胡刚教授。 研究流程: 1) 研究者建立了一个包括22例结直肠癌患者源来的肿瘤干株库,并通过反复暴露于低剂量化疗药物,诱导部分肿瘤干株获得耐药表型。 2) 转录组学分析发现,获得性耐药肿瘤干株中Wnt通路关键蛋白LGR4显著升高。...

评估化学暴露对神经退行性疾病的风险 引言 近年来,从溶剂到农药,许多环境化学品被认为与神经退行性疾病的发展和进展有关。然而,迄今为止还缺乏一种类似于全基因组关联研究的系统方法,后者已经发现了与阿尔茨海默症、帕金森病和其他神经退行性疾病有关的数十个基因。幸运的是,现在可以在暴露组框架下研究数百到数千个化学特征。这种新兴的方法利用质谱技术的进步,可以产生暴露组数据来补充基因组数据,从而更好地理解神经退行性疾病。 随着人类寿命的延长,与年龄相关的神经退行性疾病已成为导致残疾和死亡的主要原因。最常见的两种神经退行性疾病阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)分别影响着全球超过4500万和600万人。尽管它们临床表现不同,但这些疾病在发病机制上存在共性,如错折蛋白质聚集、蛋白质降解系统中断、线粒体功能障...