背景介绍 胶质母细胞瘤（GBM）是一种成人中最常见和侵袭性最强的恶性原发性脑肿瘤，其具有较高的复发率和致死率。尽管在手术后进行积极的化疗和放疗，GBM仍然对现有的治疗方案不敏感，患者的预后通常很差。近年研究表明，胶质母细胞干细胞（GSCs）的存在显著增加了肿瘤的治疗耐药性和复发几率。针对这些细胞的特异性标志物的缺乏限制了靶向治疗的开发。因此，研究GBM代谢重编程所引发的治疗耐药机制并开发相关的靶向疗法，预计将提高肿瘤对化疗和放疗的敏感性，从而延长患者的生存期。 研究来源 本文的研究由Guanzhang Li等人领导，作者所属单位包括北京天坛医院、首都医科大学北京神经外科研究所、Otto von Guericke Universit？t Magdeburg等。该论文于2024年8月6日发表在《...
背景 研究背景：内在和外在的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）因素均会导致治疗抗药性。本文揭示了TME中产生的转化生长因子（Transforming Growth Factor, TGF）-β1增加了神经母细胞瘤（Neuroblastoma, NB）细胞的药物抗性。抗药性是癌症治疗失败的主要原因，通常由于癌细胞固有的基因组和染色体不稳定性以及选择压力和肿瘤异质性相关的表观遗传改变导致。另外，抗药性也可能由外部因素（如异常的血流和TME的影响）导致，称之为环境介导的药物抗性（Environment-Mediated Drug Resistance, EMDR）。 神经母细胞瘤是小儿最常见的颅外实体瘤，具有高复发风险。大约50%的NB患儿被归类为高风险癌症。尽管...
胰腺癌中致癌KRAS抑制的耐药机制 背景介绍 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命性极强的疾病。大多数患者在确诊时已处于晚期，通常在诊断后12个月内死亡，主要原因是治疗选择有限且对标准化疗反应差。KRAS 是这种癌症中最主要的致瘤基因，在超过90%的肿瘤中发生改变。其中KRAS的G12D、G12V和G12R突变最为常见。KRAS 基因突变通常会增加蛋白质在活性GTP结合状态下的稳定性，通过下游效应通路如有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路驱动肿瘤信号传导。先前的研究表明，KRAS基因表达的遗传消除会导致细胞周期停滞和细胞死亡，并在PDAC动物模型中产生强效的肿瘤退缩。因此，KRAS 是PDAC的高优先级治疗靶点。 研究目的及动机 本次研究旨在探讨针对KRAS致...
这是一篇关于急性髓系白血病(AML)干细胞研究的学术论文报告。该研究发现,针对BCL-2蛋白的venetoclax治疗在对药物敏感和耐药的AML干细胞中会引起不同的线粒体钙信号变化,从而影响其氧化磷酸化代谢和存活。 该研究旨在探索venetoclax治疗在AML干细胞中的作用机制。之前研究发现,venetoclax能够靶向氧化磷酸化代谭敏感的AML干细胞,但耐药细胞的代谢未受影响。BCL-2蛋白已知能调控胞内钙离子动力学,因此作者推测钙信号可能与venetoclax治疗反应性有关。 研究过程: 通过转录组分析,发现耐药AML细胞中钙介导信号通路显著上调。 使用单细胞转录组测序发现,钙介导信号途径在耐药患者的多个细胞亚群(原始、单核、前髓细胞)中均有上调。 测量发现,相比于敏感样本,耐药AML...
对KRAS突变NSCLC的RAS抑制剂的响应和耐受机制 研究背景 随着RAS抑制剂的临床开发，KRAS突变型肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）的治疗面临新的转机。然而在临床实践中，病人对RAS抑制剂的长期反应乏力，由于药物耐受性和获得性耐药性的出现，影响了临床疗效。其中，针对RAS蛋白活性状态进行抑制的药物存在着更大的潜力，但相关的耐药机制仍然不明确。这项研究的目的是探索在KRAS突变型NSCLC中，对RAS活性状态的抑制所引起的肿瘤反应机制，以及导致药物耐受性的可能途径。 论文信息 研究团队成员: Haniel A. Araujo, Ximo Pechuan-Jorge, Teng Zhou 等；所属于德克萨斯大学MD Anderson癌症中心、红杉...
选择性基因驱动器编程肿瘤进化以主动对抗药物耐药性 随着肿瘤的发展，针对癌症的靶向疗法通常会因药物抵抗性的进化而失败。本研究展现了一种可重复操纵肿瘤进化以设计治疗机会的方式，即使在遗传异质性预先存在的情况下。我们开发了一种选择性基因驱动器系统，可以稳定地引入到癌细胞中，由两个基因（或开关）组成，将可诱导的适应性优势与共享的适应性成本相耦合。利用随机模型的进化动力学，我们确定了选择性基因驱动器的设计准则，并建造了可以利用多个已批准的酪氨酸激酶抑制剂选择性压力的原型，并采用了多种治疗机制，如前药催化和免疫活性诱导。我们证明选择性基因驱动器能在体外消除多种形式的遗传抗性。最终，我们展示了在小鼠实体瘤模型中，模型引导的开关激活可以有效针对预先存在的抗性。这些结果为进化引导的抗癌治疗确立了选择性基因驱动...
癌症免疫学 乳酸-SREBP2信号轴驱动的耐受性树突状细胞成熟及其癌症进展促进作用 背景介绍 在癌症中，常规树突状细胞（DCs）是反肿瘤免疫的关键介导者。然而，癌症发展出了使DCs在肿瘤微环境（TME）中失效的机制，这些机制尚未完全理解。本研究识别了CD63作为特异性表面标志物，揭示了成熟的调节性树突状细胞（mregDCs）迁移到肿瘤引流淋巴结组织并抑制DC抗原交叉呈递，同时促进辅助性T细胞2型（Th2）及调节性T细胞（Tregs）的分化。转录和代谢研究表明，mregDCs的功能依赖于甲羟戊酸（MVA）生物合成途径及其主导转录因子SREBP2。研究发现黑色素瘤来源的乳酸在肿瘤DCs中激活SREBP2，推动了mregDCs的形成。通过DCs特异性基因沉默和药理学抑制SREBP2，促进了抗肿瘤C...
NAMPT和PAK4的双重抑制在铂耐药性卵巢癌三维球状模型中的抗肿瘤效果 铂类抗药性卵巢癌是一种恶性妇科肿瘤，治疗难度大，患者生存期短。近年来，研究者们试图找到新的治疗策略，针对癌症干细胞（CSCs）的治疗成为了一个重要方向。CSCs富含于腹腔内的卵巢癌肿瘤团块中，这些团块不仅具有高度的肿瘤生成能力，还对常规铂类药物具有抗药性。本文研究了一种创新的双靶点抑制剂KPT-9274在3D细胞球体模型中的抗癌效果，特别针对铂类抗药性卵巢癌。 研究背景 铂类药物目前是卵巢癌治疗的主要方案，但超过80%的高级别病例会发生复发，这是由于肿瘤对铂类药物的耐药性。尽管VEGF抑制剂、PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂在部分病例中显示了一定疗效，但大多数患者最终仍会复发。因此，新的治疗策略迫在眉睫。 研究者们发现...