雄性小鼠条件性免疫反应的检索由前-后脑岛回路介导
小鼠条件性免疫反应的检索由前-后岛叶回路介导
学术背景
大脑与免疫系统之间的双向关系是哲学和科学研究的基石。近年来，研究人员已经确定了多条免疫系统影响大脑活动的途径，同时也有证据表明大脑可以调节免疫反应。条件性免疫反应（Conditioned Immune Response, CIR）是一种典型的巴甫洛夫条件反射，其中感官刺激（如味道）与免疫调节剂配对，再次体验该味道时，会引发厌恶行为和预期的免疫反应。尽管岛叶皮层在CIR中起着关键作用，但其具体的神经回路机制仍不清楚。
本研究旨在揭示CIR的神经回路机制，特别是前岛叶（Anterior Insular Cortex, AIC）和后岛叶（Posterior Insular Cortex, PIC）之间的双向连接在CIR中的具体作用。通过研究小鼠的CIR，研究者希望揭示大脑如何通过神经回路调节免疫反应，从而为基于行为和脑刺激的新型免疫疗法提供理论基础。
论文来源
本论文由来自以色列海法大学（University of Haifa）的Haneen Kayyal、Federica Cruciani、Sailendrakumar Kolatt Chandran等研究人员共同完成，发表于《Nature Neuroscience》期刊，DOI为10.1038/s41593-024-01864-4。
研究流程与结果
1. 条件性免疫反应的诱导与行为表现
研究首先通过将小鼠的糖精（作为条件刺激，CS）与低剂量的脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS，作为无条件刺激，UCS）配对，诱导CIR。具体流程如下：
- 条件化阶段：小鼠在限制饮水的情况下饮用糖精，40分钟后腹腔注射LPS或PBS（对照组）。
- 检索阶段：四天后，小鼠进行糖精与水的选择测试，评估其厌恶指数。
结果显示，LPS处理的小鼠对糖精的厌恶指数显著高于PBS处理的对照组，表明条件化成功。
2. 免疫反应的评估
为了评估CIR是否引发了与LPS再暴露相似的免疫反应，研究者将小鼠分为五组，分别进行不同的处理，并在检索阶段收集腹腔灌洗液和血液样本。通过流式细胞术分析单核细胞和巨噬细胞的数量及其表面标志物CD80和CD86的表达。
结果显示，CIR组小鼠的单核细胞数量显著增加，特别是在CD80+单核细胞的表达上，与LPS再暴露组相似，表明CIR能够部分模拟LPS的免疫反应。
3. 岛叶神经元的激活与功能连接
为了研究AIC和PIC之间的功能连接在CIR中的具体作用，研究者通过逆行性腺相关病毒（Retrograde AAV）标记AIC到PIC和PIC到AIC的神经元，并在CIR检索后通过免疫组化检测神经元激活标志物pERK的表达。
结果显示，CIR检索后，AIC到PIC的神经元激活显著增加，而PIC到AIC的神经元激活无明显变化。这表明AIC到PIC的神经通路在CIR的检索中起主导作用。
4. 神经元兴奋性与突触可塑性
通过电生理学实验，研究者进一步分析了AIC到PIC神经元的兴奋性和突触可塑性。结果显示，CIR检索后，AIC到PIC神经元的兴奋性显著降低，且兴奋性突触后电流（mEPSC）的频率和幅度均降低，而抑制性突触后电流（mIPSC）的频率增加，导致兴奋性/抑制性（E:I）比例下降。
5. 神经回路的化学遗传学抑制
为了验证AIC到PIC神经通路在CIR中的必要性，研究者通过化学遗传学方法抑制AIC到PIC的神经元活动。结果显示，抑制AIC到PIC神经元显著降低了小鼠对糖精的厌恶行为，但对免疫反应的影响较小。这表明AIC到PIC神经通路主要参与CIR的行为表现，而免疫反应的调节则依赖于AIC与PIC之间的双向连接。
结论与意义
本研究首次揭示了AIC与PIC之间的双向神经回路在条件性免疫反应中的具体作用。AIC到PIC的神经通路主要负责CIR的行为检索，而AIC与PIC之间的双向连接则调节免疫反应。这一发现为理解大脑如何通过神经回路调节免疫反应提供了新的视角，并为开发基于行为和脑刺激的新型免疫疗法奠定了基础。
研究亮点
- 首次揭示AIC与PIC在CIR中的具体作用：通过化学遗传学、电生理学和免疫组化等多种方法，研究者详细阐明了AIC与PIC之间的功能连接在CIR中的具体作用。
- 神经回路的特异性：研究揭示了AIC到PIC神经通路在CIR行为检索中的特异性作用，为理解神经回路在学习和记忆中的功能提供了新的证据。
- 免疫反应的神经调控：本研究揭示了大脑如何通过神经回路调控免疫反应，为开发新型免疫疗法提供了理论基础。
其他有价值的信息
本研究还发现，AIC到PIC神经通路的激活不仅影响CIR的行为表现，还参与了LPS再暴露时的免疫反应调节。这表明该神经通路在免疫调节中具有广泛的作用，可能在其他与免疫相关的行为中也扮演重要角色。
通过本研究，我们不仅深入理解了大脑与免疫系统之间的复杂互动，还为未来开发基于神经回路调控的免疫疗法提供了重要的科学依据。