脑周细胞和血管周围成纤维细胞在脑卒中后脑血管再生中的双重功能
脑周细胞和血管周围成纤维细胞在卒中后脑血管再生中的双重功能
学术背景
中风是导致全球死亡和残疾的主要原因之一，目前的主要治疗手段仅限于急性溶栓治疗或血栓切除术，随后进行长期康复。然而，中风的长期康复效果有限，尤其是脑血管的再生和功能恢复仍然是一个重大挑战。脑血管再生是中风后功能恢复的关键，但这一过程依赖于血管周围基质（stroma）的再生。基质祖细胞（stromal progenitor cells, SPCs）在许多器官的组织再生中起着至关重要的作用，然而，大脑中的SPCs的身份和功能仍然不明确。本研究旨在揭示大脑中SPCs的身份及其在中风后脑血管再生中的作用，为中风后的神经功能恢复提供新的治疗靶点。
论文来源
这篇论文由Louis-Philippe Bernier、Jasmin K. Hefendehl等来自University of British Columbia、Goethe University Frankfurt等多个研究机构的科学家共同完成。论文于2024年12月18日在线发表在《Nature Neuroscience》期刊上，DOI为10.1038/s41593-025-01872-y。
研究流程
研究对象与方法
本研究使用了成年小鼠作为实验对象，通过光血栓模型（photothrombotic stroke）模拟中风。研究主要分为以下几个步骤：
中风模型建立与观察
研究人员在小鼠的躯体感觉皮层诱导光血栓性中风，随后观察21天内脑血管的再生情况。通过光学相干断层扫描（OCT）和双光子显微镜等技术，研究人员追踪了中风后血管的重新形成和功能恢复。Hic1+细胞的追踪
为了研究SPCs的分布和功能，研究人员使用了Hic1基因标记的转基因小鼠（Hic1creERT2; Rosa26lsl-tdtomato）。通过他莫昔芬（tamoxifen）诱导，研究人员标记了Hic1+细胞及其后代，并在中风后不同时间点观察这些细胞的分布和功能变化。单细胞RNA测序（scRNA-seq）
研究人员对中风后7天的Hic1+细胞进行了单细胞RNA测序，分析了这些细胞的转录组特征。通过与未受损伤的对照半球进行比较，研究人员鉴定了中风后激活的周细胞和血管周围成纤维细胞的转录特征。细胞增殖与迁移研究
通过EdU标记，研究人员研究了Hic1+细胞在中风后的增殖情况。此外，通过时间推移成像技术，研究人员观察了这些细胞在中风后的迁移行为。血管再生与血脑屏障（BBB）恢复
研究人员评估了中风后21天血管再生和血脑屏障的恢复情况，通过注射不同大小的染料（如Evans Blue和Cadaverine）来检测BBB的完整性。
主要结果
中风后脑血管再生与Hic1+细胞的积累
研究发现，中风后7天，Hic1+细胞在缺血区域显著积累，并与血管内皮细胞紧密相关。这些细胞在21天内逐渐向缺血核心迁移，伴随着血管的重新形成。Hic1+细胞的多样性
单细胞RNA测序结果显示，Hic1+细胞主要包括周细胞、静脉平滑肌细胞（venular smooth muscle cells, SMCs）和血管周围成纤维细胞。这些细胞在中风后表现出不同的转录特征，周细胞倾向于血管生成，而成纤维细胞则倾向于纤维化瘢痕形成。细胞增殖与迁移
中风后7天，Hic1+细胞表现出显著的增殖能力，约69.9%的新生细胞为EdU阳性。此外，这些细胞在缺血区域内表现出高度的迁移能力，脱离了原有的血管结构。血管再生与BBB恢复
中风后21天，Hic1+细胞重新与功能血管结合，形成稳定的血脑屏障。通过染料注射实验，研究人员证实了BBB的完整性得以恢复。
结论与意义
本研究揭示了大脑中SPCs的身份及其在中风后脑血管再生中的双重功能。周细胞主要参与血管生成，而血管周围成纤维细胞则促进纤维化瘢痕的形成。这一发现为中风后的神经功能恢复提供了新的治疗靶点，尤其是通过促进血管生成或调节纤维化反应来改善中风后的长期康复效果。
研究亮点
Hic1+细胞的多样性
研究首次通过单细胞RNA测序技术，全面解析了大脑中Hic1+细胞的多样性，包括周细胞、静脉平滑肌细胞和血管周围成纤维细胞。中风后细胞的动态变化
研究详细描述了中风后Hic1+细胞的增殖、迁移和功能变化，揭示了这些细胞在脑血管再生中的关键作用。血管生成与纤维化的平衡
研究强调了周细胞和血管周围成纤维细胞在中风后组织修复中的不同作用，为未来的治疗策略提供了重要的理论基础。
其他有价值的信息
本研究还开发了一个可在线搜索的数据库（Integrated Single-cell Navigation Portal, iSNAP），研究人员可以通过该数据库浏览所有单细胞测序数据，进一步探索中风后细胞的功能和调控机制。这一资源为未来的研究提供了重要的工具和参考。
这项研究不仅揭示了大脑中SPCs的身份和功能，还为中风后的脑血管再生和功能恢复提供了新的治疗思路。